Kaur N和拉塞尔CA*
阿斯顿商学院制药、阿斯顿大学、英国伯明翰
收到日期:05/07/2017;接受日期:18/07/2017;发表日期:25/07/2017
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背景和目的:这个项目的目的是进行系统回顾当前的文献关于基因组学对药物性能的影响和变化。基因组学对药物性能的影响很明显,与变化在各细胞色素P450 (CYP450)酶是重要的。因此,在一个大的患者人群的治疗才会成功。此外,药物转运蛋白调节的代谢物的运动细胞,因此,他们也可以影响药物的性能。等领域的临床知识可以用来促进个性化医学的可能性,它试图调整药物选择适合患者的遗传组成;的目标是增加药物疗效和减少不良事件。方法:搜索使用常见的术语进行5关键数据库,包含在之前文章评估资格审查。总共有11个研究确定总共覆盖了2163名患者年龄从18岁到70岁。所有研究招募了人类临床试验的患者关注所选药物的功效,对于他们的特定的基因变异如CYP450酶。结果和结论:多数研究收集发现统计上显著的影响特定基因变异对药物性能; indicating that genomics is beneficial to future clinical practice. However, there is a need to assess the cost benefit implications of introducing genomic based testing across a wider healthcare network
CYP450酶、药物性能,药物可变性,个性化医学,个人化药物,药物基因组学
一个普遍的真理一致医护人员和病人都知道是每个病人表现出不同的反应药物治疗(1]。科学家已经能够批判性地研究这种现象周围不同的反应,发现了强有力的证据,这种变异的遗传基础。的研究药物基因组学包含这个概念,因为它看着inter-individual药物反应的差异的遗传关系,特别是:疗效,药物剂量的发生率药品不良反应(adr)。以及专注于DNA,药物基因组学也有兴趣映射个人基因表达模式,属于一个人,获得清晰的目标指示的特定疾病或痛苦的机会可能性adr (1]。药物不良反应的发生有一个负面影响个人的生活,影响他们坚持药物治疗,使他们不愿采取后续未来的药物。期间1990年至2012年期间,共有43个药物从市场撤回由于药物不良反应2]。他们是大约6.7%的住院治疗的致病因素,之间有一个排名第四和第六住院死亡最常见的原因在西方世界。此外,遗传学的分支归功于药物反应的变化大致可以分为两类:生殖细胞系基因变异体细胞突变,癌症肿瘤是一个独特的类的1]。
回顾2002年进行看着变异的遗传基础药物反应,突出重要概念直到今天还在发挥作用。它承认特定CYP基因等位基因药物代谢所需因此,判断药物是否会成功,有毒或造成不良反应。例如,一些三循环抗抑郁剂(柠檬酸)要求CYP2D6特定生物活性化合物;那些可怜的metabolisers遭受副作用而广泛metabolisers接受药物没有好处。此外,药物之间的相互作用可以临床损害病人;如5 -羟色胺再吸收抑制剂与柠檬酸的CYP2D6抑制。药物运输分子参与药物吸收和流出,他们还表现出等位变异,从而影响其功能。血脑屏障(BBB)在毛细血管内皮细胞紧密连接,流出蛋白质和22;这都归功于是主要原因为什么大大减少药物输送到大脑。这些特性的BBB导致临床上缺乏有效的药物对中枢神经系统(CNS)疾病。 In addition, regulation of transcription over the genes coding for the production of drug metabolising enzymes and proteins, allow the creation of personalised concentration-time profiles for a drug [3]。
的人类基因组计划引起药物基因学,被奉为一个区域可以提供巨大的临床进展4]。个性化医疗是根据每个人的基因组成,以确保药物会给所需的响应,减少不必要的药物不良反应的风险。技术如表现型和基因分型的使用策略可以提供更多的个性化医疗的新网关的方法。因此,这将鼓励经济上有利的实践,因为它将减少过量的药物支出不会为病人工作。美国食品和药物管理局(FDA)重新包装了100药物还包括遗传信息,由于最近药物基因组学的发展(1]。另一个突破归功于这是癌症治疗,医生可以检查在基因组水平的变化,以更好地归类某些癌症。困难在实现平衡与癌症疗效和毒性药物是众所周知的,与大多数药物中少数的患者(5]。
这个系统综述将收集近期文献提供的基因组学在药物的作用性能和可变性。它将覆盖在药物基因组学的临床相关影响性能,以及限制发展的高度敏感的最终预测研究工具和个性化的药物。
这个研究项目的主要目的是产生一个系统评价在药物基因组学的作用性能和可变性。这包括基因组技术在药物发现的有效性,地区,从这种技术中获益和陷阱在限制的发展预测研究工具和最终个性化药物高度敏感。目标如下:
•为了进行系统综述:执行搜索的电子数据库,收集相关文献,讨论了药物基因组学的作用性能和可变性。从棱镜使用指南(首选项报告系统评价和荟萃分析)流程图和清单编制最后一组相关的文章。雷竞技苹果下载
•理解基因组如何影响医学和可能的局限性。
•讨论基因组学对药物性能的影响与临床的例子。
•如果可能的话对收集到的数据进行分析以达到统计上显著的结论。
进行了系统回顾,评估药物性能和可变性基因组学的作用。为了确保数据的质量,首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)使用。雷竞技苹果下载棱镜组27点清单和流程图(图1),它提供了一个最低标准,需要坚持一个系统回顾和荟萃分析6]。文章被确定通过广泛的数据库搜索使用一组通用的关键词给共有10335篇文章;复制整个数据库然后删除离开10149。在这些记录筛选资格包括全文文章的可用性和相关性的项目;搜索标题和摘要本文以确保人类基因组学和药物相关变化。这使得25文章然后全面分析以确保他们从参与者涉及主数据的收集采取药物治疗,药物研究的影响与基因变异例如CYP450酶。所需研究广泛涉及:对药物基因组学和直接影响性能或发现。最后这使得共11篇文章中使用的系统审查。
图1:上面的流程图显示了文章筛选和选择的过程的数据对于这个应用程序完成。
2009年棱镜流程图
文章通过搜索发现5数据库的副本。包含和排除标准应用于评估其相关性的文章。例如英语,2012 - 2017年期间,人类研究,只可用性和原作。全文文章进行评估以确保他们包括人类基因组学有关的数据影响药物可变性,离开共11篇文章(6]。
合格标准
为了确保所有相关研究可能的收集,各种各样的纳入和排除标准。一般在谷歌学术搜索数据库中搜索关键字“基因组学和医学”生成超过一百万个搜索结果。这证实了药物基因组学的确是一个发展的研究领域,因此需要应用不同的标准只获取了其中的相关文章。年出版是一个重要的因素在确定一篇文章的资格地位;最近的日期越相关性文章将目前药物基因组学的景观。在所有数据库的研究仅限于过去5年;这只允许最相关研究后人类基因组计划时代。确保所有的文章是可以理解的只有那些写在英语是首选,由于困难在翻译外国文章准确的期限内。此外,原始的文章,而不是评论选为这给详细描述方法和原始结果的主要来源。雷竞技苹果下载这些文章被用于生成本文作者的结论。 The primary focus is on the impact of genomics on drug performance in the human population, so articles regarding any other animal species were not used. The availability of the studies was the key deciding factor for study selection, as only those accessible in full text format could be put forward to be used in the review. Other factors resulting in the exclusion of articles included:
•其他“使”的使用技术和基因组学,如:蛋白质组学、代谢组学、转录组。
•文章没有被访问。
•研究基于数据来自动物或仿真软件。
•研究相关基因技术或映射。
•不涉及任何主数据的收集有关药物治疗的患者。
•不与药物反应观察到任何类型的基因变异。
信息来源
在线数据库被用来寻找收集的所有研究。5的一个广泛的搜索主要数据库,通过一组统一的关键字和合格标准。这使得一系列相关的文章收集,这些都与相同的关键字,重复的删除共有10149篇文章。通过使用相同的关键字相关的文章发现所有相似的概念,因此可以用在评论文章,因为他们所有的相关类似的主题。覆盖在他们所有的日期时间2012 - 2017,最后搜索18/02/17发生。数据库包括:
1。科克伦- Cochrane图书馆是一家集6数据库旨在提供高质量的证据让卫生保健专业人员基于证据的决策(7]。
2。谷歌学者——一个大型数据库允许搜索学术文献从多种来源(8]。
3所示。PubMed -包含2600万生物医学文献的引文MEDLINE,生命科学期刊和网络书籍(9]。
4所示。斯高帕斯——世界上大量的收集:同行评议的文学、科学期刊、书籍和会议论文集(10]。
5。基于网络的科学——订阅和包含7在线数据库给一个全面的文献检索(11]。
搜索
为了确定最终的搜索词的组合测试,文章和命中数记录。这帮助通知下搜索文章需要相关的,但是由于时间的限制不可能搜索成千上万的文学论文。维护的相关评论,出版日期设置为近5年来的最高纪录。等关键词集:药物基因组学和基因组学*和药物性能或药物发现或药物*和可变性或个性化医学或个人化药物)放弃了到95000年的结果,因此这不是实际可控的由于时间约束的限制。关键字被细化,只有问题的主要概念,仍然包含在药物基因组学行为的影响。使用”和“和”或“单词可以分别细化的结果,或者在后者的情况下扩大的结果。“多样性”这个词是至关重要的问题,所以在药物基因组学的包括;而药物性能或发现都是适用的。所有数据库所使用的关键字是:(药物基因组学和药物性能或药物发现和可变性)。这包括研究问题的主要方面,除了灵活地适用于广泛的文章。
文章选择
除了以上合格标准出发,研究必须与基因组学影响因素提供了一个衡量药物可变性。这些因素的范围可以从:药物间隙值,药物剂量,药物代谢和特定药物的响应。关于基因组学方面这是家庭所代表的广泛的细胞色素P450酶(CYP450)负责药物代谢因此,遗传变异的关键是理解人类药物变化。其他的可以包括药物转运蛋白,如腺苷结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)甚至22。收集到的数据在研究需要涉及到招聘的患者服用特定药物,与协会,他们的基因型(例如CYP450酶)与药物反应的报道。没有限制在:药物研究、剂型、参数测量来评估药物疗效,性别,种族,参与者的数量或地理位置;这使得数据的收集,研究在更广泛的人口的影响。也明显严重限制在研究需求将进一步阻碍的研究将招募,减少可用的数据。
偏见的风险
偏见是偏离真理,可以影响一组报道的结果。由于这就会导致一个低估或高估的实际效果,作为一个倾斜的代表将获得的结果。之间的异质性研究的结果形成一个系统回顾可以认可不同程度的偏差。系统回顾的过程旨在尽可能减少偏见的影响,以得出一个有效的结论。它确保数据库中的所有文章符合所需的主题将会因此分析,这就消除了大量的潜在的偏见,可能来自研究的选择。提出了确定的所有文章系统回顾;与后期改进,基于预先确定合格标准同样应用在所有文章。此外,只有原始的文章已经被使用,这给原始方法和观测数据据作者自己。一篇文章相比,这是一个非主源和数据已经被另一个人谁可能进一步介绍了偏见。
荟萃分析
驻留金字塔顶端的证据基础是系统回顾和荟萃分析。雷竞技苹果下载一个荟萃分析的统计结合个人在系统综述研究发现的结果,可以结合为了回答研究问题。一旦每个人研究的数据被提取的效果都需要计算,这将集中获得一个整体总结的影响大小。各种统计方法可以应用到数据比较,例如风险比率。效果报告的概念之间的平均得分在干预和控制组织;在研究这个值需要标准化生产类似的估计效果。最后,一个适当的模型需要选择常见的是:固定效应和随机效应模型。固定效应假设每项研究评估一种常见的治疗效果而随机效应假设个体研究真正的治疗效果是不同的。这些结果可以以图形方式显示在“森林情节”,为每一个研究一条水平线显示相关的效果而框相对权重计算的荟萃分析。最后一颗钻石形状给整体合并的结果。 In order for the meta-analysis to generate a meaningful result the data used for it must be assessed for heterogeneity to decide if it can be pooled [12]。
11研究本系统评价中使用一些一致性的遗传变异研究和药物类型,测量结果和方法之间的不同个体研究然而,当考虑到这些差异是决定这一次元分析不会合适。不同的方法测量结果之间的异质性在每个研究中不允许一个合理的整体效果大小的计算。
各种数据库的搜索相结合确定共有11个符合条件的研究。参与者在这些研究的总数是2163;这包括患者在不同的地理位置,比如西班牙、土耳其和美国。的基因组学的角度来看这是可取的遗传变异的范围可以从不同人群进行评估,与大多数的文章报告哈迪温伯格平衡分析。有一个巨大的年龄范围跨研究从18岁到70岁以上老年患者;这本身可以提供另一个混杂因素对药物反应差异看到如老年患者往往有肝/肾功能下降影响药物的行为。主要的遗传变异覆盖上面也被记录下来,与他们的选择包含了主要由它们与药物的相关性观察到那篇文章。
陈等人所做的研究。13)和Mazzaccara et al。14)都是基于华法林和结果都集中在类似的基因变异,即CYP2C9 CYP4F2 VKORC1。本文通过Arici和负责15与华法林]还包含数据。陈的案例研究等。13)是基于248名患者从多民族群体在亚洲亚洲36(81年131中国人,马来人和印度人)和病人被要求有一个稳定的国际标准化比值为3个月前2和3。统计分析确实证实了一种重要的遗传变异和华法林剂量变化之间的联系:CYP2C9 * 3 (p = 0.000161), VKORC1 (p = 0.00000719)和CYP4F2 (p = 0.000033),解释(CYP2C9 * 3) 7%至30% (VKORC1)剂量的方差(13]。
这项研究由Mazzaccara et al。14)招募了266名来自意大利南部的影响心血管疾病的患者。再次统计上显著的差异(p < 0.001)观察华法林剂量响应不同的基因变异。CYP2C9 * 1 / * 3 * 2 * 3 * 3 / * 3基因型需要患者华法林剂量低于野生型等位基因(22.03毫克/星期±8.80;13.4毫克/星期±10.10;分别为9.74毫克/星期±3.25)和(32.11毫克/星期±13.98)。平均每周华法林剂量也显著降低VKORC1 -1639 G > A突变比如在杂合子患者比野生型等位基因(18.81毫克/星期±7.98,29.15±11.79毫克/星期,和37.80毫克/星期±13.37)。也指出,意思是华法林剂量低17%和32% CYP2C9 * 2 * 3多态性与野生型(14]。图2下面结合本研究的结果与收集到的数据通过陈et al。13)显示不同的意思是华法林的剂量(毫克/周)与不同的基因变异。
图2:图显示不同的华法林剂量(毫克/周)跨各种基因变异(13、14)。
此外,研究Arici和负责15)突出CYP2C9型变异的重要性对于华法林治疗。患者携带CYP2C9 * 3接受华法林超过30天2褶皱主要出血的风险。* 2 * 3变种的运营商的风险增加出血事件以及10倍降低S-warfarin间隙与* 11 * 33 (15]。
道的文章等。16和歌曲等。17关注环孢霉素)。收集的数据道et al。1656)与健康中国受试者收到5毫克/公斤130 h型口服药物的剂量。本研究结合性别和遗传变异当报告结果。一个重要的发现(p = 0.023)发现,C马克斯(在体内药物浓度峰值)的药物高CYP3A4 * 1 / * 1运营商在CYP3A4 * 1 / * 18 b男性组。相反,C马克斯显著(p = 0.01)低CYP3A5 * 1 / * 3相比,男性组CYP3A5 * 3 / * 3。得出的结论是,多态性在CYP3A5 * 3和CYP3A4 * 18 b明显影响环孢霉素药物动力学。歌等。17]报道意义高(p = < 0.0001)的间隙在运营商降低CYP3A5 * 3 /比CYP3A5 * 3 * 1。这些数据来自69名患者后肝脏供体肾移植术后400天收集。不同的药物清除由于CYP3A5显著影响药物动力学的药物,在术后几天和性别等因素(17]。
Berno et al。18]分析了20个白种人艾滋病毒感染患者LPV / r单一疗法。发现CYP3A5 * 3并不认可与降低药效,而CYP3A4 * 1 b与低水平TDM (治疗药物监测)和病毒学反弹。CYP3A4的数据表明SNP特别是CYP3A4 * 1 b可能发挥作用在减少LPV / r功效[18]。Mas et al。19)是基于利培酮剂量从西班牙151年参与者之间有很强的相关性表明CYP2D6状态和药物剂量。然而,尽管有一个观察到的趋势与超高速的代谢(嗯)接收更高的药物剂量尚不显著。相同的计算CYP3A5,代谢活动多态性较高的患者接受高剂量但又非统计性意义(克鲁斯卡尔-沃利斯检验p = 0.42)。ABCB1多态性也需要更高剂量与射流泵的活动,但这并不重要(克鲁斯卡尔-沃利斯检验p = 0.24)19]。
Uckun et al。20.]与demethylcitalopram (DCIT)新陈代谢,研究基于CYP2C19。用以下分析50例患者报道:意思是等离子体浓度显著提高(p = < 0.05) CYP2C19 * 1 / * 1运营商/ * 1 / * 2 * 2 * 2。本研究发现,基因型CYP2C19 * 17对药物代谢没有显著影响,而* 2变种是一个可能的竞争者inter-individual可变性在治疗剂量药物的代谢。此外斯科特et al。21)也研究CYP2C19基因型,但重点是氯吡格雷的反应。这是来自250人的血液样本进行常规筛查在纽约犹太基因疾病。据报道,有一个风险增加药物非响应性对个人携带CYP2C19丧失种代号为ABCB1的等位基因和/或成员与c。3435 T / T基因型。
丰塞卡et al。(22)观察ALDH5A1变异性的影响关于美沙酮治疗。研究招募了132名参加美沙酮维持治疗阿片类药物依赖患者在门诊中心(MMT)在西班牙。中一个重要的发现(p = 0.0024)患者携带T等位基因变异表明,他们有一个高风险非应答者的美沙酮治疗,因此容易辍学或复发。
最后Yelensky et al。23]研究ADRB2多态性和indacterol响应在626名患者参加两个双盲临床试验。常见的试验都是使用150或300 mcg indacterol和安慰剂,第三个药物是tiotropium 18微克或氟替卡松加沙美特罗50微克。的基因发生然而总体分析发现几乎没有证据表明之间的重要联系ADRB2基因变异和随后的indacterol中度到重度COPD患者的反应。Yelensky et al。23)报告基因变异的反应在慢性阻塞性肺病indacterol,收益率没有显著的p值。
药物基因组学的研究估计,个体之间的基因差异发生每300 - 1000核苷酸与超过1400万个单核苷酸多态性(snp) [24]。因此,识别负责不同的药物反应的基因变异是现代基因科学的核心概念,下面讨论的主要变量。由于在一个大的患者人群的治疗而会成功,在其他它甚至可能无法得到足够的反应。它进一步指出,大多数药物是有效的只有25 - 60%的患者,很难优化“一刀切”剂量政权(24]。
CYP3A4 / CYP3A5
主要的酶组负责大多数药物的氧化生物转化和其他亲脂性的外源性物质CYP450总科。主要关心的CYP-families 1 - 3是关于药物的代谢。已经证明,在这些酶遗传变异影响不同程度的药物生物转化。最丰富的酶在肝脏与超过50%的CYP3A4 clinically-administered药物代谢,和周围26目前已知的变异。种族建立了影响表达水平与* 2 * 3变种在白种人,而中国人民* * 18更为普遍。为CYP3A4的复杂性;CYP3A5有相同的代谢能力有一些例外。体内研究表明,药物代谢的代谢率3 a4和a5的和活动的(24]。道等。16和歌曲等。17)两个结论CYP3A4/3A5环孢霉素活动的显著的影响,这是作为免疫抑制剂来防止同种异体移植物排斥反应。因此,当占其狭窄的治疗指数是基本药物剂量在所需的范围内,以避免子治疗和有毒的结果。特别是这种效应被认为与CYP3A4 * 18 b和CYP3A5 * 3;后者等位基因产生过早终止密码子,导致减少CYP3A5蛋白质表达因此降低间隙值。
审查由克莱因和藏25)支持CYP3A4的重要性,双胞胎的研究表明,这种变体占66%到88%的国米个体变异。受影响的代理包括亲脂性的或笨重的化合物:如环孢霉素A,红霉素,三苯氧胺,苯二氮卓类,他汀类药物和抗抑郁药。进一步的例子从临床研究表明,CYP3A4 * 22等位基因对应于一个阿托伐他汀患者的AUC比率降低或减少1.7到5折在他汀类药物剂量T等位基因携带者和非运营商与最优脂质控制的目标。有外部影响CYP3A4表型外CYP3A轨迹包括:影响网络的核受体、转录因子、激素和炎症通路,血红素和蛋白质合成和降解途径。
CYP2C19
CYP2C19基因型分类患者分为4代谢表型:超速的(嗯)(* 1 / * 17 * 17 / * 17),广泛(EM)(* 1 / * 1),中间(IM)(等位基因杂合子不足)和穷人(PM)(等位基因复合异质结合体或不足)。有超过35 CYP2C19变异和大约2000个snp。这个基因型相关代谢的药物如:抗焦虑药、质子泵抑制剂、抗惊厥药物和抗疟双胍类药物。减少活动等位基因CYP2C19 * 2是由单个核苷酸改变外显子5导致异常剪接的网站。在高频率的30%在南印度和法罗群岛的最低为2.9%。相反,另一个减少活动变体CYP2C19 * 3是发现在更高频率的13%在日本和在0人口如意大利人,南非,希腊和欧洲。患者的这两个变种被称为经前综合症(24]。Uckun et al。20.]发现,降低酶活性与CYP2C19 * 2在西酞普兰的新陈代谢的变化有一个角色,更好的治疗结果但ADR的风险更高。全球西酞普兰是用于治疗抑郁症,因此需要严格监管剂量在脆弱的患者组(20.]。有越来越多的文献地址这些损失函数的等位基因与氯吡格雷的反应。斯科特et al。21)报道,有风险增加氯吡格雷非响应在个人携带CYP2C19损失函数等位基因。这是利用氯吡格雷的抗血小板的意义属性因此,至关重要的预防心血管不良事件。
美国食品和药物管理局已经实现特定的警告对氯吡格雷CYP2C19运营商特别是在点的,这个警告也普遍在其他药物强烈影响CYP2C19基因型(21]。CYP2C19活动的进一步临床应用表明,奥美拉唑,用于胃溃疡等指标;一个20毫克剂量导致胃内的pH值4.5,3.3和2.1,分别为点,杂合的新兴市场和新兴市场。很明显,CYP2C19 * 2和CYP2C19 * 3与不活跃的酶生产相关联,从而影响各种药物代谢。
CYP2C9
药物基因组学的研究已经确定了超过60 CYP2C9基因变异的等位基因,以及认识到它负责代谢药物在临床使用的25%左右。这些药物包括:抗炎剂,那些代理,抗凝S-warfarin和抗惊厥的苯妥英。等位基因中发现CYP2C9 * 1是野生型的版本而* 2 * 3的常见变异负责减少CYP2C9酶活性。频率的杂合的CYP2C9 * 1 / * 2,纯合子CYP2C9 * 2或者CYP2C9 * 3较低(0.1% - -1%)在中国和日本人群和高加索人,伊朗人。此外,中国,越南,朝鲜,玻利维亚和马来西亚人口CYP2C9 * 1 > 90%的频率,而CYP2C9 * 2是未被发现在中国,越南,韩国人口但在日本的1% (24]。陈等人的研究。13)和Mazzaccara et al。14)和Arici负责(15),围绕着华法林治疗用于预防血栓栓塞疾病;然而,它还不时国际正常化率(INR)监测的狭窄的治疗指数。尽管新进入诊所华法林抗凝药物治疗仍然是一个受欢迎的选择,特别是对于机械心脏瓣膜病人和那些不能容忍新的药物。
上面提到的三个来源来联合共识关于* 2 * 3变种,协会的华法林剂量,减少由于减少间隙将个人置于主要出血事件的风险。美国食品药品监督管理局药品评价和研究中心已经采取行动通过发行指南CYP2C9基因型检测的患者和VKORC1华法林治疗开始之前。这进一步鼓励特定的研究区域的发展基于基因剂量算法(14]。使用的华法林是S, R对映体的外消旋混合物,S-isomer拥有5倍抗凝活性。S异构体的失活是几乎完全由CYP2C9活动;因此,野生型患者或CYP2C9 * 1明确S-warfarin通常从身体。点的携带CYP2C9 * 2 * 3或者两者都需要降低华法林剂量时代谢S-warfarin受损率。也确定,尽管基因编码的凝血因子也影响华法林,CYP2C9多态性产生更大的影响(24]。
药物转运蛋白
药物的药代动力学变化分为ADME(吸收、分布、代谢和排泄)。药物转运蛋白负责调节的运动活跃的和不活跃的代谢产物,进出细胞。因此,多态性在这些转运蛋白的基因调节的能力影响药物的ADME物质。一个广泛研究运输机是位于22血脑屏障(BBB),它负责大量外来物质进入大脑区域的限制,然而,这是有利于毒素的情况下它构成障碍的疗效相关的中枢神经系统治疗(3]。此外,美国广播公司和溶质载体(SLC)转运蛋白是膜结合的两个super-families运输蛋白质。ABC转运蛋白需要能源ATP为了运输物质的浓度梯度,在49个基因7家庭。ABCB1编码一个22流出:化疗药物、生理代谢产物和致癌物质。有许多等位变异,位置是上皮细胞表面的预防:小肠吸收,保护胎儿大脑和外源性物质,调节肾和肝胆的排泄物24]。斯科特等人收集的数据。21)发现的风险增加氯吡格雷在c种代号为ABCB1的个人携带非响应性。3435T/T genotype, which is of significance as there appears to be ethnicity dependent distribution of its allelic variants. The SNP 3435C>T has a frequency of 60%-72% in Asians vs. 34%-42% in Caucasians. Despite this observed trend with regards to digoxin therapy, studies with the mutant allele (3425C>T) have reported conflicting higher and lower serum levels. This is indicative that there may yet be further mutations which have not yet been identified or it may be due to the complex pathways of drug disposition itself [24]。
药物基因组学研究
为了评估和治疗结果的遗传变异之间的关系,有两个研究方法通常采用。第一个候选基因的方法,治疗表型的基因多态性是预先确定基于一个已知的途径或先前的研究。这是协会成功应用的多态性CYP2C9和VKORC1华法令阻凝剂使用。下一代测序技术的发展使基因变异的识别以及MRNA转录映射对他们造成的表型。第二种方法是全基因组协会(GWA)研究中,使用包含筛选两个snp的基因序列与表型相关的基因变异。这种技术最近已经成为常见的做法在测量基因影响治疗效果。对于这个例子覆盖大量的迹象表明:从氟氯西林诱导肝损伤,2型糖尿病血糖反应的二甲双胍在哮喘患者糖皮质激素的反应。通过药代动力学终点表型可以理解,如药物血浆浓度和症状控制,例如血压,因此GWA研究结果需要被与上下文(26]。
一项研究由Gamazon et al。27)评估的高通量基因分型技术分析关键药物基因学的变化的能力。本研究的基因包括有:药物代谢酶、转运蛋白、受体和药物靶点。结果分析表明,253年药物基因学研究,没有这些基因的平台给了超过85%的覆盖率。平台包括Axom基因组数据库的数据,使用泛光灯2.5和DMET芯片。它还强调,公共基因型数据库如人类基因组单体型图计划(包含400万个snp);resequence完整数据的能力没有被评估。这是与前面讨论的CYP450基因相关,存在于高度同源区域,可以通过高通量方法掩盖他们的审讯。此外,罕见的基因变异的覆盖可以减少电力检测协会药理遗传学研究。这是自信地认为GWA研究本身不太可能完全确定一个基因对药物反应的贡献。感兴趣的基因将表示进一步重新测序找到额外的变体。 If the gene of interest is poorly integrated in the gene platform then an association may not even be detected [27]。
另一方面,当考虑候选基因的方法,还有可能是未知基因或变异,也可能影响感兴趣的表型。这是许多药物反应明显不能解释他们全部已知基因,这表明可能有其他基因或途径也施加影响(26]。
此外,很明显,在个体研究有关基因多态性与药物变化有局限性。首先,尽管药物遗传学的影响已是不争这可能并不总是适用,也不会每一个相关性产生统计上显著的结果。Yelensky et al。23协会]发现几乎没有证据表明ADRB2变异和indacterol响应对慢性阻塞性肺病患者。它也揭示了透光不一致的结果在研究ADRB2基因和beta-agonist治疗哮喘。ADRB2的交互与β受体激动剂药物治疗一直猜测不过,尽管各种临床参数的测量如急性加重和大量的使用,没有这样的关系可能是合理的。这个问题以前统计动力不足较小规模的研究声称长期代理β受体激动剂之间的相互作用和糟糕的反应后处理Arg16比如ADRB2(多态性)(23]。
不能总是认可的药物反应的变异性的遗传变异。道等报道的差异,C马克斯不影响环孢霉素CYP3A4/5多态性与性别。影响药物的多因子的范围也注意到了歌曲等。17]关于环孢霉素的间隙在肾移植患者胃肠道功能受损后立即移植因此,更高的初始间隙药物后稳定。并发药品管理局也有影响,“复方用药”的流行词的规范对于大多数有多个并发症的老年人口。糖皮质激素抑制CYP3A酶从而增加环孢霉素浓度(17]。其他因素影响药物的结果包括病人的年龄、体重指数、肝或肾功能,饮食,药物依从性和吸烟状况。此外,临床试验的质量和再现性也需要考虑,因为它是可发明的,会有一定程度的异质性在参与者了。因此更大的人口规模尽可能最好;Berno et al。18)收集调查结果对艾滋病药物根据人口规模只有20名患者。道等。16],特别指出,这项研究是有限的数字代表每个基因型患者尤其是CYP3A4 * 18 b / * 18 b以及缺乏的临床数据。
考虑到可用的科学数据范围有关药物基因组学和药物可变性,许多设想,常规个性化医学的时代几乎是一个现实。个性化药物试图调整药物选择适合个体的遗传组成病人,的目的是增加药物疗效和减少不良事件的发生率。建立在之前的研究提到,多用于某些CYP450酶有助于药物的选择。这可以在诊所,如使用由陈等工作。13)和Mazzaccara et al。14)和Arici负责(15),集体同意,CYP2C9 * 2 / * 3变异携带者的要求降低华法林剂量。个性化药物的一个方面已经在英国实施医疗、好(国家健康和保健研究所)小说的建议对患者团体将受益于一个药物。第一个遗传测试FDA批准的CYP2D6的AmpliChip测试和基于全血样品CYP2C19基因型。虽然被拒绝协助抗精神病药物处方在英国由于缺乏临床证据,其他国家已经决定偿还它(28]。
另一个策略严重预期在主流医疗是一个病人的整个基因组序列的能力。此信息可用于个人的优势特别是如果这是开展出生后不久,发作前这将是任何潜在的疾病。病人那么有选项考虑潜在的治疗方法,预防保健措施,以及通知医疗服务提供者,以确保他们得到他们需要的支持。这是特别的愿望在癌症基因组学因为它允许特定的理解病人致癌作用因此,它可以告知最好的治疗选择。这一措施是进一步支持的基因组数据在公共领域如1000人基因组计划;公共基因表达的分析提供了一个额外的负担得起的大道相比,传统的药物发现的路线。常规使用的测试在实践中被批评为其长不过转变成为不切实际的;抗血小板治疗快速口腔拭子测试可以突出病人来说,氯吡格雷不适合后经皮冠状动脉介入。先发制人的药物基因组学测试包括一系列基因的包容覆盖“高风险”药物以较低的成本。此信息可以提供给医生和卫生保健专业人士一样,帮助指导个别病人的处方和分配的决定。 For example, a CYP2D6 genetic test result will affect the prescribing of: tramadol, tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors [29日]。
另一方面,有挑战个性化治疗的广泛使用在日常实践。首先,关于基因组测序所需的临床知识解释和使用这些信息太大一个临床医生容易应用,基因信息不完全的理解更复杂的疾病。也有关于道德影响个体的疾病被发现是容易受到潜在的诊断会影响他们生活的各个方面,对儿童尤其关于同意这个。有人猜测,制药公司将可能发挥“遗传彩票”,他们可能集中资源对研发药物的一个更大的子患者人群,财务上的回报会使他们受益。调查表明,在美国药剂师和医生感觉训练不足遗传药理学,缺乏指导如何实现结果。这是观察到的药物被广泛用于病人不管他们的基因型,如曲马多在下午CYP2D6的而不太可能有止痛效果,它可以是有毒的嗯的。一个明确的原因是成本上升和医疗保健个人需要开这样一个系统;基因组测序成本平均每人3000美元左右过于高,卫生部门和保险公司。与全国像英国这样的国家资助的医疗保健体系,这不是一个可行的选择是实现常规使用。向低收入国家更远;一个有效的医疗基础设施仍然是一个巨大的挑战(29日]。
总之,绝大多数的研究中引用这个系统综述都发现了一个显著的影响效应测量方面的药物基因组学的变化。有大量的工作在破译CYP450酶总科的活动及其对药物行为感知影响;从CYP2C9和华法林CYP3A5和环孢霉素。种族的角色在决定个体基因的作文很明显某些变异更常见到一个特定的群体。藏et al。30.)订单确认的基因标记顺序效应:体内CYP2A6基因表现CYP2D6 > CYP2C19 - > CYP2B6 > CYP2C9 > CYP3A4/5。研究使用跨度范围广泛的地理位置因此,覆盖的范围不同的等位基因改变药物的行为负责。例如陈et al。13]关注不同子群体在亚洲人口而斯科特等人。21从犹太人)招募成员。除此之外,变异等药物运输系统有高度期待p糖蛋白甚至特定的标记,例如人类表皮生长因子受体(HER2)都有可能影响药物的选择。研究已经清楚地表明,当理解药物的行为科学家必须查看所有的混杂因素。这是强调在所有文献没有一种药物或疾病状态是影响仅仅由一个基因的一部分,例如Mas et al。19]研究CYP450酶的影响利培酮剂量和药物转运蛋白。当考虑个体基因药物和其他因素需要考虑,如病人年龄、健康、营养状况、服药情况水平(30.]。
虽然常见变异的基因分型提供充足的数据应用在药物研究中,罕见变异的贡献不应忽视特别是对于一个复杂的表型。基因数据池的跨数据库和项目提供了一个方向,就像看到1000 -基因组项目。这将打开一个大道向个性化的概念医学在某种意义上,这是任何治疗的指导下个人的基因组成。的确为了让这成为现实一些挑战需要解决如上所述成本、药物基因组学教育与立法解决法律和道德的影响。然而,在未来十年有希望的进展将已经可以同时分析基因组数据> 300个基因编码的蛋白质参与整个ADME药物。最后,个性化治疗可以带来的机会从根本上它将特定的愿望:改善病人护理和依从性,减少adr的发生从而医疗费用,提高经济效率,提高用药安全以及增加病人的知识库和专家都31日]。
的潜在影响基因组学药物的变化比以往任何时候都更清晰,但实现的前沿实践处于起步阶段;现在的问题是如果我们是否有资源和基础设施开发一个健壮的21世纪药物基因组学的医疗保健系统。
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