磷酸一氢西格列汀离子交换树脂掩味及快速崩解片的制备

摘要

本研究的目的是掩盖磷酸西格列汀的强烈不愉快的味道，并制定一种快速崩解片(RDT)的味道掩盖药物。采用沉淀法将磷酸西格列汀与吲哚414按不同比例络合，进行了味掩蔽。对药物-树脂复合物(DRCs)进行了药物含量、pH为6.2的模拟唾液液(SSF)的体外味觉和分子性质测试。SSF中不释放药物的复合物被认为是味道掩盖的，并被选择用于配方RDTs。药树脂比为1:1和1:2的配合物在SSF中不释放药物;因此，它被选中。通过对片剂的抗拉强度、润湿时间、吸水率、体外崩解时间、口腔崩解等性能的考察，探讨片剂的润湿崩解特性。以8%wt/wt的交孢维酮为最小崩解时间。含有微晶纤维素作为稀释剂的F2批片剂在25秒内崩解更快。体外崩解行为与口腔内崩解行为有良好的相关性。 Whereas Sitagliptin Phosphate Monohydrate was rated intensely better with a score of 12 for 10 minutes. Tablets of batch F2 also revealed rapid drug release (t90, 7 minutes) in SGF. Thus, results conclusively demonstrated successful masking of taste and rapid disintegration of the formulated tablets in the oral cavity.

关键字

味道掩盖，快速崩解片，磷酸一水合物西格列汀，印度414，超级崩解剂。

简介

近几十年来，人们进行了各种各样的药物研究，以开发新的剂型。考虑到生活质量，这些努力大多集中在药物治疗的便利性[1］．在为方便用药而开发的剂型中，快速崩解片(RDT)是应用最广泛的商业[2，3.，4］．RDT具有显著的崩解性能;在没有水的情况下，它可以在几秒钟内迅速分解。当RDT放入口腔时，唾液会迅速渗透到毛孔中，导致快速分解。

快速诊断检测对患者有用[4，5]，例如儿童、老人、卧床不起者或发育障碍人士，他们可能难以吞咽传统的片剂或胶囊及口服液或糖浆[6]，导致治疗无效，对于那些生活方式积极的人来说，会出现持续的恶心、突然的过敏发作或咳嗽。快速诊断疗法也适用于需要口腔局部作用的情况，如对牙痛、口腔溃疡、唇疱疹或出牙进行局部麻醉[9]，并为无法吞咽完整持续作用片/胶囊的人士提供多颗粒缓释系统[10］．一水磷酸西格列汀[19(7-[(3R)-3-氨基-1-氧氧-4-(2,4,5三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟-3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑[4,3-a]磷酸吡嗪一水合物)是一种抗糖尿病药物，在2型糖尿病的辅助治疗中显示有效。它是一种选择性二肽基肽酶IV (DPP4)抑制剂，通过增强体内肠促胰岛素系统，从而降低血糖。当身体感觉到高血糖时，肠促素刺激胰腺释放胰岛素，并向肝脏发出停止产生葡萄糖的信号。DPP4酶迅速水解肠促素激素为非活性产物。因此，抑制该酶会增加体内肠促素激素的活性水平，包括胰高血糖素样肽1 (GLP1)和葡萄糖依赖胰岛素性肽(GIP)。磷酸一氢西格列汀是一种非常令人不快的药物;因此，如果将其直接纳入RDT，这种剂型背后的主要目标肯定是徒劳的2,13和14。因此，本研究试图掩盖磷酸一水西格列汀的味道，并配制口感良好的快速诊断药物，以制备一种“对患者友好的剂型”[7，8，11，12，13，14］．

材料与方法

材料

磷酸一水合物西格列汀是MSN实验室(HYD，印度)的礼物。Ion exchange Ltd的Indion 414树脂;孟买，微晶纤维素(Ceolus KG 802，朝日化成化学公司，东京，日本)。超级崩解剂是交联维酮(Polyplasdone XL-10, ISP Technologies, Inc，和Calvert City, KY)，交叉氨基葡聚糖钠(Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer，和Wallingstown，爱尔兰)和淀粉乙醇酸钠(Primojel, DMV International, Belle Mead，和NJ)。研究中使用的所有其他化学品都是分析级的。

药物-树脂复合物(DRC)的制备

将药物与树脂分别混合在药:树脂比例为1:1和1:2。向混合物中加入25毫升蒸馏水，在磁力搅拌器上连续搅拌7小时，直到达到平衡。从反应混合物中提取等分，用Whatman滤纸过滤。在267 nm适当稀释后，用紫外/可见分光光度计进行分析。该过程继续进行，直到两个连续等分的浓度值几乎恒定。读数一式三份。合成的复合物用Whatman号滤纸过滤。41、清水洗去未反应的药物，50℃烘箱烘干1小时，密封玻璃瓶保存备用。以空白为对照，在267 nm处用分光光度法估计滤液中未结合的药物，并计算载药效率[28］．

DRC药物含量表征、体外味觉评价和分子性质

通过将200 mg DRC溶解于500 ml模拟胃液(SGF)中，并在267 nm处分析1ml适当稀释的样品来确定药物含量。通过测定模拟唾液液(SSF)中的药物释放(pH值6.2)来评估体外味觉，以预测在人唾液中的释放。DRC，相当于100mg磷酸一水合物西格列汀，置于10ml SSF中，摇7分钟。在267 nm处分析药物释放量。

超崩解剂的选择及RDTs的配方

复方片剂的物理性质[15］

测定共混物的物理性能，如堆积密度、抽丝密度、压缩指数和休养角(表4)。堆积密度采用USP方法I;丝锥密度采用USP方法II，使用丝锥密度测试仪(Electrolab, ETD 1020，印度孟买)测定。百分比压缩性和豪斯纳比由公式1和公式2计算:

式中Dt、Db为抽头、堆积密度。

片剂的评价

润湿时间及吸水率[16］

将一张折叠两次的薄纸放在含有6ml纯净水的培养皿(内径5.5 cm)中。在薄纸上放置一块上表面有少量苋菜粉的药片。将药片上表面出现红色所需的时间记录为润湿时间。同样的程序，不含苋菜，以确定吸水率。称湿片，按下式确定吸水比R，

Wb和Wa为研究前后片剂的重量。

体外崩解研究

采用USP和改良的崩解仪，以SSF (pH 6.2)为崩解介质，测定RDTs的体外崩解时间。在本研究中，我们尝试开发一种更适合RDT的仪器(图3)因为许多报告[17，18，19，20.]表明常规崩解试验装置不适用于RDT。简单地说，该设备包括一个容量为1000ml的玻璃烧杯，在一个支架的帮助下，将金属篮放置在烧杯中，当烧杯含有900 mL的分解介质时，篮子只有6 mL。在37±20℃的烧杯底部放置磁珠。在25和50 rpm下测定崩解时间，并与USP崩解仪和体内崩解试验的结果进行比较。

体内崩解时间、粗糙度20感官评价和味觉评价[21，22］

在6名健康的人类志愿者身上进行了体内分解，并首先获得了他们的知情同意。冲洗后将一片药片含在嘴里，并记录药片完全崩解所需的时间(表6)．分解的物质在嘴里再停留60秒，然后吐出来。用水冲洗口腔，但不吞咽分解的材料，最后，用数值尺度记录粗糙度水平，范围从0到3，其中0、1、2和3分别表示粗糙度不高、轻微、中等和高。味觉评价采用时间强度法对11名首先获得知情同意的健康人类志愿者进行。将相当于100 mg磷酸西格列汀的DRC含在口中25秒，然后吐出来，并将1个RDT(含100 mg磷酸西格列汀)含在口中直到完全分解。苦味立即被记录，并在15分钟内根据不愉快强度量表从0到3，其中0、0.5、1、2和3表示没有、阈值、轻微、中度和金属味。片剂溶出度研究制备的片剂(F2批次)在500 ml无酶SGF中进行体外溶出度研究，使用USP type II(桨式)仪在50 rpm和37±0.50C下进行。

观察与结果

DRCs的特征

1:1和1:2时DRCs载药百分比分别为99.48和95.64。药物-树脂比为1:1和药物比较少的配合物在SSF中未见药物释放，因此认为1:2的配合物为完全掩蔽金属味的最佳DRC，供进一步研究。

红外光谱研究

本论文对磷酸一水西格列汀快速崩解片的配方及体外评价进行了研究，通过对药物及部分代表性剂型的红外光谱分析，对纯药及其各剂型P1 - p6和F1 - F6进行了表征。红外是一种用于表征配方的技术。

F2 (Drug - Indion 414(1:1))的红外光谱在以下吸收区域表现出特征吸收带。

由于该配方除纯药物和聚合物外还含有几种成分，因此与纯药物的光谱相比，光谱的外观会有轻微的差异。然而，配方中药物的主要峰可以很容易地区分和表征。

通过对药物及其制剂F2的红外光谱对比，发现两者各自红外光谱中重要官能团和波段的特征吸收带位置没有变化。由于两者在红外光谱中的波段位置没有变化，可以认为药物在其正常状态和其配方中显示相同的波段。这些观察结果清楚地表明，该药物未与配方F2中使用的树脂和其他辅料相互作用。因此，可以得出结论，药物与配方F2的成分没有相互作用。

超分解剂的选择

最初测试了含有4和8% wt/wt浓度的超级崩解剂的片剂的崩解时间。含聚plasdone XL-10的片剂崩解迅速，Ac-Di-Sol和Primojel次之。Ac-Di-Sol和Primojel延迟崩解的可能原因可能是由于它们比Polyplasdone XL-10更容易凝胶化。这一结果与Patel等人14的研究结果一致，其中他们配制了罗非昔布的口服分散片。因此，选择Polyplasdone XL-10作为RDTs的配方。经过筛选，进一步降低聚plasdone XL-10的浓度，得到最小的最佳浓度。以聚plasdone XL-8% wt/wt为最佳浓度，崩解时间最小为25秒。观察到，浓度的进一步增加导致解体时间的增加。这种延迟崩解的原因可能是由于Polyplasdone XL-10用量较大，需水量较大，进而转化为膨胀力，使片剂快速崩解。

混合片剂的物理特性

所有批次的片剂共混物均表现出良好的流动性(休息角G30-)和压缩性，除F1批次的休息角为28.90。F1的流动性差可能是由于仅存在具有丝状颗粒作为稀释剂的微晶纤维素。

润湿、崩解时间、口感和感官评价

所有批次的片剂硬度、易碎性、重量变化、含量均匀性等性能均在可接受范围内。

含有微晶纤维素(比例为1:1和8% wt/wt Polyplasdone XL-10)的F2批次片剂在25秒内崩解更快。由于多元醇易溶于水，微晶纤维素与聚plasdone XL-10之间存在水分渗入片剂的竞争，导致聚plasdone XL-10溶胀不良，导致崩解延迟。

在两种搅拌速度之间，25 rpm被发现提供了与体内试验更具可比性的结果。所有批次的药片在25 rpm下的崩解时间与体内崩解时间几乎相同(表6)。因此，搅拌速度为25 rpm的试验装置被认为是最合适的。

在DRC和RDT的人类志愿者中，味觉的时间强度研究显示，磷酸一水合物西格列汀的不良味觉被相当程度的掩盖，不良味觉程度低于阈值(0.5)，最终在15分钟内达到0。感官评价表明，优化后的片剂适口性良好。

RDT药物释放

从试验结果来看，F2批片剂的物理性能最好，崩解快，因此进行了试验。优化片剂的溶出度研究显示，药物在SGF中快速释放(t90约为7分钟)，释放时间约为240秒。溶出过程可能包括离子交换和溶出。

观察与结果

研究结果表明，磷酸西格列汀具有完全的味觉掩盖作用，RDT具有快速的崩解和溶出作用。本研究中配方的片剂的味道掩盖和快速崩解可能有助于在呕吐期间以更可口的形式使用磷酸西格列汀。因此，使用该技术可以成功地配制味道不好的药物的“患者友好剂型”，特别是针对儿科、老年、卧床不起和不合作的患者。

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