Tau蛋白及其磷酸化:阿尔茨海默病?年代的疾病

摘要

在唐氏综合征痴呆中发现的tau蛋白过度磷酸化与胰岛素信号、钙信号、线粒体退化和氧化应激的改变有关。这种类型的致病病因在唐氏症(DS)痴呆的对抗作用和治疗中具有明确的分支。在退行性椎体滑移中甲基化废弃的事件被检查，尽管事实可疑，后来的研究确实显示出临界性。激酶，例如，DYK1A和GlcNAcylation检查和Cdk5抑制肽(CIP)。事实上，即使是休息药物也表明，休息得更好的老年人，比那些有睡眠问题、β淀粉样蛋白和tau神经纤维缠结余地增加的老年人，承受的主观衰退更少。研究表明唐氏综合症患者的睡眠问题发生率很高。据推测，生态毒素亚砷酸盐和低剂量甲基汞可促进tau磷酸化。应该改变饮食习惯，减少摄入低糖碳水化合物和谷蛋白。包括B族维生素对于避免大脑衰退可能同样至关重要，特别是对于那些MTHFR和MTRR质量畸形的人。通过用格列酮上调PPARS α和减少钙淹没到线粒体来减少胰岛素抵抗的治疗系统被提到。 Shielding mitochondrial decrease from oxidative anxiety with cancer prevention agents, and treatment with CBD, polyphenols, ellagic corrosive, resveratrol and other grape bioflavinoids and moderate attractive fields is examined.

关键字

Hyperphosphorylation;唐氏综合症;阿尔茨海默病

简介

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在阿尔茨海默氏病(AD)大脑中的神经纤维缠结(NFT)中发现。39年前，Weingarten、Cleveland及其合作伙伴发现tau是一种热稳定蛋白，可以促进微管聚集，1977年，他们发现tau是一种磷蛋白，通过磷酸化，反向控制其促进微管聚集的能力[1］．Iqbal和Grundke(1986)在AD病例的脑片段中发现tau蛋白过度磷酸化，可能导致微管聚集不完善，自聚集成匹配的螺旋纤维，形成神经纤维缠结[2-6］．

Tau磷酸化的场合可能是连续的，根据Johnson和Stoothoff的说法，Tau的自我伙伴能力可能是由特定蛋白激酶或磷酸酶(相)运动的不均匀性所创造的[7］．

Tau蛋白在一种罕见的常染色体退行性疾病中被异常磷酸化，这种疾病被称为帕金森病前短暂性痴呆，是由位于染色体17q21上的Tau蛋白质量的变化引起的。不同的tau病包括动态核上麻痹、无休止的创伤性脑病、Lytico-Bodig病(关岛的帕金森-痴呆复合体)、一种缠结超验性痴呆，与AD类似的nft，但没有斑块。神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性泛脑炎、铅状脑病、结节性硬化症、Hallervorden-Spatz病和脂褐斑病同样被记录为牛头病。Pick复杂问题已经被Kertesz提出，作为一系列的表现相同的问题，根据他们的病理。在这些tau病中，神经纤维变化由奇怪的过度磷酸化tau组成，因此异常提示这种异常导致了他们的痴呆，并标志着tau的神经毒性状况。研究人员认为，tau蛋白奇怪的过度磷酸化的阻碍为治疗提供了一个有希望的焦点[8-16］．

在意大利佛罗伦萨举行的第11届阿尔茨海默氏症和帕金森病国际会议上，Jellinger的一项关于Tau病理的最新研究发现，由含有聚集蛋白的神经周网包围的神经元似乎可以防止Tau病理，因此神经周网可能会转移毒性。这些网由相反电荷的含糖蛋白质组成，称为硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)。神经网络在神经元周围形成了一个围栏[17］．在轴突和树突发育的精细调节之间存在着一种和谐，因此成熟的中枢神经系统可以保存必要的联系，同时考虑到基本的柔韧性，帮助解决神经连接，保护回忆，并在区分期结束时生长，预测进一步的多功能性[18-20.］．

目前的教条是AD的运动始于tau病理之前的内皮层淀粉样蛋白的去除。德国法兰克福歌德大学的Heiko Braak最近的一项研究，通过重新讨论tau病理是否先于tau病理，为这种安排提供了理由。这项新研究发现，30岁以下的大部分人的脑干中都有tau蛋白的前缠结储存。21］．这促使一些分析人士提出，这种疾病在生命中提前开始，脑干中的tau病理。因此，早期预测tau蛋白过度磷酸化可能比痴呆症诊断后的任何治疗都有帮助[22］．

tau蛋白过度磷酸化的唐氏症痴呆被认为是由于编码小脑激酶/双特异性酪氨酸磷酸化和控制激酶1A (DYRK1A)的质量。该基因位于唐氏症(DS)第21号染色体的基本位点，在唐氏症[23]中是原来的三倍。Weigle及其同事的研究表明，DYRK1A磷酸化tau蛋白，由于这种激酶同样包含在tau蛋白磷酸化中，它增加了神经纤维变性，并可能在退行性椎体滑移患者中升级。Weigle的onDYRK1A过表达在DS大脑中的研究表明，它可能通过tau的过度磷酸化直接增加准时性神经纤维变性，并暗示通过选择性连接元件的磷酸化，促使3R-tau和4R-tau之间的不均匀[24-28］．

目前，它不仅仅是唐氏综合症，即大脑tau蛋白有3到4个过度磷酸化。不规则过度磷酸化的tau蛋白与普通tau蛋白而不是微管蛋白结合，这种耦合促进了tau低聚物的发展。Igbal小组认为异常过磷酸化的tau蛋白适合隔离典型的tau蛋白以及MAP MAP1和MAP2，并引起这些蛋白推进的微管系统的干扰。Weigle等人在他们的文章中注意到tau的O-GlcN酰化，这带来了这种丰富的、动态的和可诱导的过渡后变化的想法[29］．

像磷酸化一样，o - glc酰化(或本质上的glc酰化)有时发生在相同或附近的目的地，相互调节。GlcNAcylation影响蛋白质-蛋白质合作、作用、可靠性和流出。胰岛素信号通路内蛋白质的glc酰化，增加胰岛素抵抗和辅助澄清糖尿病患者中阿尔茨海默病发生的增加[30.］．约翰霍普金斯大学的Dias和Hart报告说，大脑内部的低血糖可能会减少tau的典型GlcNAcylation，揭示激酶受体目的地，从而促进过度磷酸化，从而促进纠缠发展和神经元死亡[31-34］．

精神障碍最被广泛认可的遗传原因是唐氏障碍，包括同型半胱氨酸/叶酸消化系统在内的品质在这个问题的病因学中承担了一部分。代谢物的关注与甲基化循环血液中35年轻DS和47控制的人的年龄是由欧贝得和合作伙伴在德国汉堡帽(35］．他们建立了一个科学模型，以更多地了解DS中甲基化循环的调节，其中胱氨酸、半胱氨酸、甜菜碱、胆碱、二甲基甘氨酸、全转钴胺素、s -腺苷同型半胱氨酸(SAH)、s -腺苷蛋氨酸(SAM)的浓度在DS中明显高于对照组。他们推断，大量的胱氨酸-合成酶(CBS)运动，增加蛋氨酸合成酶和betadine同型半胱氨酸甲基转移酶的运动，以及蛋氨酸信息[36-40］．

在意大利佛罗伦萨举行的第11届阿尔茨海默氏症和帕金森病国际会议上，Jellinger的一项关于Tau病理的最新研究发现，由含有聚集蛋白的神经周网包围的神经元似乎可以防止Tau病理，随后的伤害可能被神经周网转走[41］．这些网由相反电荷的含糖蛋白质组成，称为硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)。这些网在神经元周围形成一支笔。在轴突和树突发育的精细调节之间存在着一种和谐，因此成熟的中枢神经系统可以保护重要的联系，同时考虑到基本的柔韧性，帮助平衡神经递质，保护回忆，并在区分期结束时生长，防止进一步的多功能性[12，42］．

目前的教条是AD的运动开始于tau病理之前的内皮质淀粉样蛋白的证据。德国法兰克福歌德大学的HeikoBraak最近的一项研究，通过恢复关于tau病理是否先于tau的口头对抗，使人们有机会对这一分组感到不安。43］．这项新研究发现，30岁以下的大部分人的脑干中都有tau蛋白的前缠结储存。现在，这促使一些科学家提出，这种疾病在生命中准时开始，伴随着脑干中的tau病理。通过这种方式，tau过度磷酸化的早期对抗作用可能比痴呆症诊断后的任何治疗都有用[44-48］．

INSTAND的一个想法是为临床重要领域的信息提供检查示例，这还允许参考range—相关评估和这些参数翻译信息的联合安排，适用于痴呆症和不同感觉系统疾病的鉴别发现[49］．这种方法需要额外的质量评估，而不是仅仅确认数字质量。这种对一般质量评估的兴趣促使我们扩大了概述，通过要求研究机构自己的截断质量，他们的选择基础来区分典型价值与强迫价值的证据[50］．此外，通过不同的决策问题，我们提供了在单个实验室中提高差分指示翻译的学习基础的机会。通过这种想法，我们得到了对不同实验室中日常科学实践真相的可靠描述，而不完全是带有控制的、基本的前分析和逻辑惯例的总体概述。由于测试调整方法的发展较晚，我们可以在测试分散的概述中避开常规的前分析问题[51-53］．

对这些标记蛋白的研究既是一个研究问题，也是一个财务问题。只是逐渐地，随着神经学家和治疗师的信息的增强，这种检查的吸引力被增强了，作为研究中心对这些具有不同重要性和质量的独特参数的普遍奢侈检查的成本降低的基本承诺[54-60］．

讨论

皮肤活检取自具有比较人口学特征的受试者标本。当我们分析AD的聚集时，这显示出比对照组和非退行性痴呆组更高的p-Tau含量(AT8: Ser 202过度磷酸化)[61-63］．这些抗体是根据在人类研究中Ser396磷酸化(PHF)被认为是在神经退行性变中准时开始并随着成熟和感染进展而增加的一个情况而挑选的。与对照组相比，在受感染的大脑中，Ser202位点的磷酸化再次持续存在并从根本上扩大[64］．

这些目的地同样也被解释为可逆的tau过度磷酸化，这种磷酸化发生在睡眠生物中，被提出作为研究taupathies的模型。在这个模型中，区域设置(S396和S202)都有一个重要的增量。我们在此通过Western涂片方法确认皮肤中p-Tau蛋白的邻近区域，显示出与不同器官的相对原子量。p-Tau蛋白在皮肤中的邻近位置提供了相应的相关数据，在我们的模型AT8 (S202)中，免疫反应性从根本上与AD的邻近位置有关[65］．

皮肤为神经退行性疾病的研究打开了令人着迷的潜在结果，因为它极度受神经支配，并且具有产生和释放少数神经肽的限制[66］．它同样传达了神经感染中包括的质量，如APP、Tau、PSEN1和PARK2等。由此可见，很少有来自感觉系统的疾病具有皮肤外观，如PD的情况，其中黑色素瘤的危险扩大，患者表现为脂溢症和多汗症，而不是已确定的疾病的发动机体征[67］．

除了积累之外，Tau和参与神经退行性疾病的不同蛋白质在细胞核心内易位并与DNA连接[68］．目前的证实认为，Tau参与了确保DNA的焦虑反应，通过与微管和染色质结合的方法提高了染色体的可靠性，并且在DNA结合时允许在异染色质中浸泡的安静品质的表现[69］．另一方面，这些表观遗传变化被视为Tau推进的神经退行性变的源泉，因为它促进了神经元中扭曲品质的解释。因此，非常有趣的是，皮肤活检提供了调查Tau行为与表观遗传变化相关的可能性[70］．

神经退行性感染的生物标志物最近已经产生，主要是考虑到尖端的亚原子神经成像。在任何情况下，地球上大多数幸福框架都无法管理这些临床实践研究的成本。因此，皮肤活检通过应用免疫组织化学和金钱上可获得的抗体，为支持发现两种最关键的神经退行性疾病提供了不同的选择。这可以在整体治疗中心和临床研究设施的标准病理实验室中实现[71］．

在这项包括临床诊断为AD或iNPH的受试者的脑脊液谱的回顾性研究中，我们发现iNPH中的p-tau位点基本较低，建议在两种聚集之间使用不同的脑脊液谱。尽管在单变量调查中，iNPH中的p-tau较低，但在多变量检查中，这种感觉不那么明显。MMSE评分、训练、Aβ42、绝对tau和ATI均无显著差异[72］．

以往的研究探索了利用CSF作为区分AD与不同痴呆的一种方法。他们已经证明CSF谱可以将AD与FTD、LBD和克雅氏病(CJD)分开。在一项研究中，利用a β42 t-tau图谱，可以将图谱中的AD和非AD区分开，结果92%的AD受试者在AD范围内[71］．同样有报道称，tau是CJD的一个引人注目的生物标志物;其敏感性和特异性分别为94%和90%，阳性预见性估计为92%。此外，当用于分离早发性AD和FTD时，P-tau的敏感性为72%，特异性为93%。这些研究表明，研究脑脊液谱可能是一种分离痴呆症的有效方法[71-73］．

AD和NPH的正常聚集蛋白固定量分别为42.57 mg/dL和53.25 mg/dL。这两种蛋白质的正常聚合水平低于健康人的正常水平，即15-60毫克/分升[73］．

有人建议，分解脑脊液可以成为分离NPH和AD的强大系统。更大样本规模的进一步研究必须调查生物标记物在AD和NPH中间分离时的估计。本研究的发现可能有助于其他人更好地研究脑脊液调查作为iNPH结论中的一种仪器的应用[74，75］．

结论

在唐氏痴呆和阿尔茨海默病以及不同的Tau病中发现的Tau蛋白过度磷酸化与胰岛素信号、钙信号、线粒体衰退和氧化应激的改变有关。DS和激酶的甲基化缺陷事件，例如，DYK1A和GlcNAcylation的过度声明，以及Cdk5抑制肽(CIP)隐藏的tau过度磷酸化已被记录。甲基化废弃在MTHFR和MTRR质量也被讨论。

建议用睡眠处方来避免唐氏病的tau蛋白过度磷酸化。清理地球，特别是甲基汞和砷酸盐，并利用高营养物质作为细胞增强的一部分，可以预先防止智力衰退。清理饮食习惯，避免高血糖饮食习惯和麸质，同样是必要的，吃一种高防癌剂的饮食习惯，包括B族维生素，因为MTHFR和MTRR质量畸形。有效的癌症预防药物，如葡萄籽木斯卡定，可能对唐氏症特别重要。例如，神经保护剂CBD最终可能成为退行性痴呆和阿尔茨海默氏症的强有力治疗药物。随着越来越多的证据表明阿尔茨海默氏病感染中病原体的增加，针对中度主观残疾的适度有吸引力的治疗以及抗微生物药物，例如米诺环素和强力霉素治疗螺旋体相关痴呆被强调。例如，制药和生物技术治疗，BACE1抑制剂已经超出了本文的范围，但也可能很快发现可行性。

本例中使用的22个病例在AD和iNPH组之间进行了公平的划分。在整个样本中，有9只雄性和13只雌性。两组学生的MMSE分数和受教育年限没有本质区别。iNPH的聚会比AD的聚会更有经验。性取向和决心之间没有决定性的关系。

在一项未经调整的研究中，iNPH组中的CSF p-tau基本较低。利用日志转换质量对CSF标记物的调查表明，随着年龄、训练和性取向的变化，任何标记物都没有巨大的对比。在中年和p-tau水平之间存在反向关系，因为p-tau水平有随年龄增长而增加的趋势(r = -0.48,p = 0.02)。

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