茶多酚及其对神经退行性疾病的影响

摘要

茶的消费正在从一种古老的饮料和生活习惯转变为一种有发展前景的营养药品神经保护对人类健康有益的行动。高质量的茶叶生产对人类健康有益，包括用高质量的茶叶控制几种疾病抗氧化性能．一些证据表明，氧化应激产生活性氧并导致炎症在神经退行性疾病中发挥作用，这表明了自由基清除剂的重要性，并与目前的观点一致，即茶多酚可能对老年人的神经生物学问题有影响。因此，绿茶多酚可作为痴呆相关疾病的治疗药物，并可作为神经保护剂神经退行性帕金森病和阿尔茨海默病。然而，到目前为止还没有找到单一的治疗方法，有一种补充剂似乎在很大范围内都对健康有益，那就是茶和茶提取物。本文就绿茶多酚的神经保护机制进行了探讨。

关键字

营养食品;神经保护的抗氧化剂;活性氧;帕金森病;阿尔茨海默病

简介

天然产物的研究在世界范围内越来越受到关注，因为植物一直被认为是药物的传统来源，因为植物具有高度的化学多样性。在自然系统中，植物面临着过多的对抗因此，进化出了无数的防御机制，它们能够应对各种生物和非生物的压力。这些大量的天然产物，在这里被称为次级代谢产物，因为它们不直接参与生长、发育和代谢，即使它们来自初级代谢。除了对抗压力外，它们还具有引诱剂的作用，因为它们含有的化合物可使水果和花卉的颜色明亮诱人。除了在植物中的生理作用外，它们还被广泛用于制药、食品添加剂和化妆品。次生代谢产物主要有三大类，即萜类，酚醛树脂以及含N和S的化合物。由5-C异戊烷组成的萜烯是许多食草动物的毒素和摄食威慑物。酚类化合物主要通过莽草酸途径合成，在植物中具有重要的防御作用。第三大类的成员主要是含氮(N)和含硫(S)化合物，主要由普通氨基酸合成[1］．茶是世界上最受欢迎的饮料之一，是重要的次级代谢产物如单萜类化合物的良好来源，类胡萝卜素儿茶素等等。单萜类化合物和类胡萝卜素是茶叶香气和风味中最重要的成分。茶叶香气的形成是由于挥发性单萜类化合物和类胡萝卜素的合成，而儿茶素则是茶叶对健康有益的作用。

作为世界上第二大受欢迎的饮料，饮茶起源于大约4000-5000年前的中国。如今，全世界数百万人每天要喝掉30亿杯茶。如今，世界上至少有30个国家在种植它。茶树的所有品种和栽培品种都是一个单一物种的成员，茶树［2]，山茱萸科的一种，全世界热带和亚热带地区都有种植。茶饮料是用植物的干叶子浸泡而成的。茶是一种常绿灌木，可以长到近30英尺高，但在栽培中通常保持2.5英尺高。这种灌木有大量的分枝，有深绿色，多毛，长圆形，卵形的叶子，正在培育和优先采摘作为幼芽。世界各地对新鲜采摘的茶叶进行不同加工，生产出红茶，占总产量的78%，其次是绿茶20%和乌龙茶2% [3.］．虽然它们都来自同一种植物，但由于加工过程的不同，它们有独特的味道和健康益处[4］．

茶的一般描述

由于其突出的药用价值，绿茶已被日本和中国人口广泛消费了几个世纪。绿茶的有益作用归因于多酚化合物及其衍生物的存在;一种主要的次生化合物，尤其是儿茶素，占绿茶干重的30% [5，6］．为了降低多酚氧化酶的酶活性，这一过程本质上是将多酚转化为单体形式，从植物中提取新鲜茶叶茶树蒸干后制成绿茶。另一方面，红茶是通过延长茶叶发酵而产生的聚合物化合物，即红素和茶黄素。另一种部分发酵的产品，乌龙茶，含有单体多酚的混合物[5］．虽然所有品种的茶都含有大量的咖啡因测量范围为3%至6%，不受不同加工方法的影响[7］．

绿茶生物化学

绿茶富含黄酮，黄酮是多酚类物质中最大的一类。类黄酮一般分为花青素和花青素的糖基化衍生物，存在于五颜六色的花和水果中，还有花青素，其中又分为黄酮类、异黄酮类、黄烷醇类、黄烷类、黄酮类和黄酮醇类[2) (图1)．

绿茶中的天然多酚包括表儿茶素(EC)、(-)表没食子儿茶素-3-没食子儿茶素-3-没食子儿茶素(EGCG)、(-)表没食子儿茶素-3-没食子儿茶素(ECG) (图2)．茶中其他微量儿茶素包括(+)-儿茶素(C)、(+)-没食子儿茶素(GC)、(-)-没食子儿茶素(GCG)、(-)-儿茶素(CG) [8］．茶儿茶素的抗氧化活性比较为(-)-表没食子儿茶素-3-没食子儿茶素- EGCG =(-)-表儿茶素-3-没食子儿茶素(ECG) >(-)-表没食子儿茶素(EGC) >(-)-表儿茶素(EC) [9］．因此EGCG浓度最高，依次为EGC、ECG和EC [10］．绿茶儿茶素被发现是比维生素E和C更有效的自由基清除剂[9，11]其中EGCG占提取物干重的10%以上[12］．绿茶对健康的大部分好处主要是由于它的抗氧化特性和清除活性氧的能力，这是由多酚和儿茶素赋予的能力[13］．这些性质归因于未加酚酸儿茶素(EC和EGC)中b环上的酚羟基的性质(图3)和没食子儿茶素的B环和d环(ECG和EGCG) [14］．3,4,5-三羟基b环的存在赋予了抗氧化剂和自由基清除性能[9，15]绿茶儿茶素的金属螯合特性也是其抗氧化性能的重要因素[16-18］．

绿茶与健康

绿茶的健康潜力举世皆知。茶，特别是绿茶，含有丰富的类黄酮化合物，通过抑制脂蛋白和DNA的氧化损伤，具有很高的抗氧化活性[19］．研究人员评估了绿茶及其儿茶素的抗氧化性能，以对抗与活性氧(ROS)相关的许多疾病，包括癌症、心血管和神经退行性疾病。除了预防癌症的特性，绿茶和EGCG已被证明具有抗血管生成的作用[20.，21]，抗突变[22，23),次于cholesterolemic［24]并防止动脉粥样硬化斑块的形成[25］．在动物模型中，绿茶具有抗糖尿病作用，这是由其胰岛素抵抗所支持的[26]，以及促进能源消耗的能力[27在动物身体里。绿茶的其他健康益处包括抗菌[28]，抗病毒药[29]，抗衰老[30.]和抗炎活性[31］．结果表明绿茶儿茶素作为治疗药物有很大的潜力[32］．

几个流行病学对动物模型的研究和研究已经证明，绿茶可以预防各种癌症，包括皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌[33，34］．动物研究表明，绿茶儿茶素是一些强诱变剂的有效抑制剂，如2-硝基丙烷[35］．流行病学研究表明，较低的癌症发病率与大量摄入绿茶密切相关[36］．总抗氧化能力的血浆，可以很好地标志吸收。本泽等人。[37]显示迅速的吸收健康人饮用绿茶后血浆和尿液中绿茶儿茶素含量增加，血浆抗氧化活性提高。然而，如果茶儿茶素在肠道中失活或不能很好地吸收，茶抗氧化剂的体外抗癌作用就不太可能实现。研究发现，EGCG在胃和小肠中相当稳定，并在大鼠单次给药50 mg后8小时后仍存在于大肠中[38］．吸收的儿茶素在肝脏中被生物转化为结合的代谢物，即葡萄糖醛酸化甲基化，硫酸衍生物。

全世界对喝茶，尤其是绿茶的兴趣日益增长，这可能与茶多酚的抗氧化活性有关，它可以对抗环境产生的自由基的有害影响。39］．许多来源有助于自由基的产生。大多数活性氧(ROS)，如超氧、羟基和过氧自由基，来自内源，是正常和必需代谢的副产物，如线粒体产生的能量或涉及肝脏的解毒反应细胞色素P-450酶系。这些自由基是不稳定的氧化合物，在原子的电子壳层中有一个未配对的电子。外源包括接触香烟烟雾、汽车和工业排放的环境污染物、过量饮酒、石棉、接触电离辐射和不同的微生物感染[40-42］．由于所有分子都倾向于有电子对，自由基与其他分子发生侵入性反应，将电子从它们身上俘获，并通过链式反应破坏它们的结构，从而引起氧化损伤。在健康的生物体中，这种连锁反应被称为“自由基陷阱”的抗氧化剂打断。43］．脂质、蛋白质和DNA等细胞成分都是自由基的受害者。氧化应激的水平是由氧化应激的平衡率决定的氧化损伤以及修复的效率。在人体内，存在一些抑制氧化和损伤的防御机制，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，称为细胞的“抗氧化酶系统”。因此，在促氧化和抗氧化过程之间存在平衡，而氧化应激会导致这种平衡被打破，有利于自由基[44］．血清和主动脉中超氧化物歧化酶(SOD)活性和过氧化氢酶表达分别升高[45，46此外，丙二醛(一种氧化应激的标志)的水平也会下降[47]因为绿茶的摄入因此，绿茶儿茶素通过不同的代谢途径影响脂质代谢，有助于防止动脉粥样硬化斑块的出现，降低甘油三酯和胆固醇水平[48，49]，脂肪分泌增加[49］．因此，长期食用茶多酚可能会影响脂质代谢，有助于减少与肥胖相关的疾病，同时降低糖尿病和冠状动脉疾病等相关疾病的风险。

茶叶的健康潜力与其抗氧化能力密切相关。儿茶素等生物抗氧化剂具有清除自由基的特性[50-52]，可清除超氧自由基和羟基自由基，并通过阻止酪氨酸的硝化作用清除1,1-二苯基-3-三辛基肼自由基(DPPH)、过氧自由基、一氧化氮离子、碳中心自由基、单线态氧自由基和脂质自由基[50，52-56］．此外，儿茶素可以帮助配合物中的铜(II)和铁(III)等金属离子的螯合，并防止潜在破坏性自由基的产生[57]比维生素E和C的效率高得多[50，52］．除了绿茶的自由基清除能力外，由于茶的抗氧化能力，还与电子去极化、分子内氢键形成等机制有关[58]，分子结构的重排[14，59］．这些化合物还可以通过螯合游离铜和铁来防止氧化应激，这是在体外催化活性氧的形成[60，61］．佩莱格里尼等人[62]比较了不同饮料的不同抗氧化测试，并报告了绿茶的FRAP值为18 mmol Fe2+/L，红茶为10.09 mmol Fe2+/L (Aglianico，红色)。根据从样品中提取多酚的模式，Gramza等人[63]发现绿茶乙醇提取物中多酚含量和抗氧化活性高于绿茶水提取物。

氧化应激是阿尔茨海默病发生的关键事件

阿尔茨海默病是一种急性神经退行性疾病，以其发现者、德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默的名字命名[64］．虽然症状因人而异，但阿尔茨海默病有一些共同的症状。早期症状往往被错误地认为是“与年龄有关的”担忧或压力的表现[65］．早期症状包括难以记起最近发生的事件，而随着病情发展，症状如思维混乱、易怒和好斗、情绪波动、语言障碍和长期记忆丧失[65，66］．虽然这种疾病的实际原因仍不清楚，但提出了几个相互矛盾的假说。Francis等人提出的“胆碱能假说”是最古老的假说，也是目前可用的药物治疗的基础，[67]，提出这种疾病是由神经递质乙酰胆碱的合成减少引起的。

基于胆碱能假设，负责传递神经元信号的主要神经递质之一乙酰胆碱的可用性降低是由于乙酰胆碱酯酶(AChE)的突然超活性，它将乙酰胆碱切割成胆碱和乙酸盐，这是阿尔茨海默病进展过程中经常发生的现象。另一种假说是淀粉样蛋白假说，该假说认为β淀粉样蛋白(Aβ)沉积是该病的主要原因[68］．尽管Schmitz等人，[69得出结论，淀粉样斑块的积累与神经元的损失没有很好的关系。这支持了tau蛋白假说，假设存在tau蛋白异常引发疾病级联在这种情况下，过度磷酸化的tau蛋白开始与其他tau蛋白线配对，因此，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结[70]之后，微管分解，同时破坏神经元的传输系统[71］．神经元之间生化信号的这种缺陷可能导致细胞后期的凋亡[72］．

阿尔茨海默病的治疗方法

由于阿尔茨海默病很难治愈，因此发现新的治疗方法来延迟发病或降低疾病发生的风险是非常重要的。几种植物生物碱已被证明是这种酶的有效抑制剂。虽然他克林，多奈哌齐，利瓦斯汀和加兰他敏已被美国食品及药物管理局接纳为现有药物[73但是合成药物也有副作用。几种AChE抑制剂正在被研究用于治疗阿尔茨海默病，但到目前为止，还没有确定治疗这种疾病的药物选择。从不同的天然产物中寻找新的AChE抑制剂是非常值得称赞的，因为大自然是生物和化学多样性的重要来源。体内研究表明，绿茶可以改善记忆力和认知能力的损伤，并减少阿尔茨海默病。因此，绿茶而不是绿茶多酚是否对AChE有直接抑制作用将是一个有趣的问题。

虽然在人体研究中没有流行病学证据表明绿茶对阿尔茨海默病的进展和预防有好处，但许多动物和细胞培养模型的研究支持，绿茶中的EGCG可能针对与阿尔茨海默病的预防有关的几个潜在点。据推测，由淀粉样β肽形成的神经纤维缠结和老年斑有利于阿尔茨海默病的组织病理学改变，在阿尔茨海默病的早期发病和进展中起作用[74］．因此，淀粉样β肽通过以下几种机制对神经元具有毒性细胞凋亡，线粒体功能障碍或通过NF-κB等核转录因子的释放[75］．此外，淀粉样β肽的聚集和毒性与阻断过渡金属有关[76-79]，过氧化氢自由基积聚[80]和氧自由基的积聚[81]最终导致神经元凋亡[82］．因此，有相当多的证据表明氧化应激是阿尔茨海默病进展的主要和关键事件[83］．对组织的研究证明，丙二醛、4-羟基壬烯醛、异前列腺素等脂质氧化产物的水平;蛋白质羰基，硝基酪氨酸样蛋白质氧化产物和DNA氧化率在阿尔茨海默病患者的大脑中升高[84-89］．

包括茶在内的植物可以治疗阿尔茨海默病

绿茶EGCG的保护作用可能包括清除自由基、铁螯合活性和抗氧化保护酶[90，91］．在过去的十年中，人们对淀粉样前体蛋白(APP)的加工和淀粉样β代谢进行了大量的研究，认为它们可能是预防阿尔茨海默病的靶点。蔡等人。[92]表明EGCG在培养的海马神经元细胞中防御β淀粉样蛋白诱导的神经毒性，这一特性有助于其抗氧化性能。除了那利未人以外。93]最近的研究表明，EGCG和其他绿茶儿茶素有助于调节APP的加工，通过PKC激活途径向非淀粉样可溶性蛋白APP (sAPP)转化，从而避免神经毒性β淀粉样蛋白的形成。它还被证明可以抑制β-分泌酶(BACE1) [94]，负责将sAPP加工成β-淀粉样蛋白，同时对β-淀粉样蛋白的产生也有协同抑制作用(图4)．哈克等人[95]得出结论，长期口服绿茶儿茶素与水混合可以改善年轻大鼠的空间认知学习能力。

另一种治疗阿尔茨海默病的方法是用不同的药用植物提取物抑制AChE。基于Ellman反应，已有大量从自然资源次生代谢产物中降低AChE抑制活性的方法报道[96］．Marston等开发的基于薄层色谱的生物自传体方法[97]、分光光度法研究薄层色谱法[98]和微量板试验[98，99]已被报道用于研究AChE抑制活性。在抑制剂存在和不存在的情况下，直接光谱分析和研究酶动力学可以是另一种快速方法。奥凯洛等人[One hundred.]从Ellman反应中进行了体外比色测定[96]并报道了绿茶和红茶都以剂量依赖的方式降低AChE活性，其IC50值分别为0.003±0.0004 mg/ml和0.06±0.005 mg/ml。所以这项研究证明了绿茶比红茶更有效地抑制AChE酶。该研究还表明，在最终浓度为0.03 mg/ml的绿茶中，β-分泌酶在孵育5 min后降低了27%，但在孵育60 min后抑制率达到38%，并且在60 min后活性没有进一步提高。

EGCG神经保护作用机制的临床前研究

绿茶已被证明对与年龄有关的神经退行性疾病有显著的预防作用[101］．阿尔茨海默病和帕金森病是两种常见的与痴呆症相关的疾病，作为研究绿茶对神经退行性疾病影响的一部分，因为它的影响可能相对微妙，因此，很难定量测量绿茶对健康人大脑功能的益处。除了延缓与年龄有关的痴呆症的影响外，人们还进行了大量研究，以检验绿茶可能产生的影响。102］．阿尔茨海默病是老年痴呆症中最常见的形式，其脑细胞可能具有高代谢率，从而最终产生活性氧化物种。神经元生物分子的氧化损伤和特定大脑区域铁聚集的增加被认为是阿尔茨海默病的主要病理措施[103］．在体外和体内对绿茶儿茶素的预防作用的研究表明，绿茶提取物和EGCG都有降低小鼠纹状体乙酰胆碱损耗以及大量黑质乙酰胆碱神经元损失的潜力。含有儿茶素的化合物可以作为有效的自由基抗氧化剂和铁离子螯合剂。由于过渡金属离子引起广泛的神经退行性疾病，包括帕金森病患者SN小胶质细胞铁沉积[104-106]因此，多酚是绿茶和EGCG对抗n -甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)造成的神经毒性的主要成分[107］．儿茶酚的结构相似性抑制突触前转运体对[3H] AChE的摄取，从而通过争夺囊泡转运体阻止1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)的摄取，并保护神经元损伤[108］．体外研究证明EGCG能抵抗儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)的活性，以及MPP+和6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的神经毒性[109，110］．

体外观察显示绿茶中的EGCG有助于预防淀粉样β肽(Aβ)诱导的神经毒性[111]， EC可用于减少新生的Aβ原纤维，延长(Aβ)原纤维并破坏组合物的形成[112在阿尔茨海默病患者身上可调节APP在体内外条件下的蛋白水解裂解过程[92因此，绿茶多酚可能是治疗帕金森病和阿尔茨海默病的有效药物。长期用EGCG治疗小鼠，促进了神经元细胞培养中APP的非淀粉样α分泌酶通路，导致可溶性APPα (sAPPα)显著增加[92海马区。在最近的一项研究中，EGCG揭示了通过非淀粉样α-分泌酶蛋白水解途径降低a β水平和斑块来促进sAPPα的产生[113，114］．对大鼠进行了长期服用EGCG的预防作用研究，发现EGCG对Aβ脑室输注引起的空间认知学习障碍有效[115]，以及预防脂多糖介导的神经元细胞死亡和小鼠记忆障碍，这可能是通过抑制β-和γ-分泌酶降低a β水平的结果[116，117］．

结论和未来展望

有证据表明，绿茶多酚对神经退行性疾病，特别是AD和PD的疗效与氧化损伤和铁积累有关。然而，绿茶及其成分的性质在这些疾病中还没有得到适当的研究。大多数研究是在动物模型和细胞培养中进行的，以评估化合物的急性和给药效果。EGCG影响神经元细胞的死亡率。线粒体的主要作用是在氧化应激引起的细胞凋亡中，可以假设egcg引起的细胞凋亡可能会影响线粒体靶点。这可能是阻断线粒体通透性过渡孔开放的结果，因为EGCG可以影响线粒体蛋白表达，Bcl-2家族成员，如Bax和Bad。

抗帕金森神经保护药物雷沙吉林通过mrna及其对应蛋白Bcl-2和Bcl-xl的增加来抵抗线粒体膜电位的下降和线粒体电压依赖性阴离子通道的破坏[118，119］．除了MPTP代谢产物的毒性外，MPP也是一种线粒体复合物I抑制剂[120，121]，诱导氧化应激、铁信号转导和突触核蛋白表达[122]，可能是通过其金属螯合能力被EGCG减弱。基于这一概念，最近发表的一项研究表明，AD APP转录本中5个未翻译区域内的铁反应元素(IRE-type II)可以被金属螯合剂改变[123，124]作为EGCG。因此，我们可以大力研究脑铁螯合剂的使用，以降低神经退行性疾病中脑铁聚集区域的铁浓度。未来对绿茶多酚保护作用机制的研究必须集中在分析这些化合物和其他神经保护剂影响的细胞靶点上。此外，还需要进行体内研究，以检查足够量的EGCG及其代谢产物是否能够到达大脑，并在外周注射后改变细胞信号通路，并减少神经退行性疾病的进展。这将是一个更特殊的途径，特别是当一种多药理作用药物鸡尾酒被认为是一种更有效的配方，用于更有效的治疗AD和PD。

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