一个Ž²地中海贫血——审查

文摘

文摘β-thalassemia异常发现的遗传性血液疾病之一的合成血红蛋白导致变量的β链表型从严重贫血临床无症状的个体。在一个像印度这样的国家,与人的高频率,导致社会负担增加,有必要控制发病率的有效措施。频率分布的知识主要突变在人群中帮助提供产前诊断的家庭。概念而不是一个影响胎儿。人构成一个主要公共卫生问题的遗传条件在国际上,特别是在发展中世界拥有最少的资源来应对这个问题。很明显,疾病的预防是最重要的,不仅减少医疗服务的负担,也给现有的患者更好的生存机会。

关键字

镰状细胞遗传障碍,地中海贫血,人,ZHX2

介绍

人是一种遗传疾病,导致异常球蛋白的血红蛋白分子链的结构。他们是单基因遗传障碍。每年大约有10000儿童出生继承主要血红蛋白症(1- - - - - -3]。常见的人包括地中海贫血和镰状细胞性贫血。在镰状细胞性贫血红细胞失去正常的携氧能力。地中海贫血是一种常染色体隐性遗传疾病。地中海贫血的α和β地中海贫血(4- - - - - -6]。

镰状细胞的病人,只有单一的相同的DNA碱基对变化。在地中海贫血,合成一个球蛋白链的组成血红蛋白降低,这将导致异常血红蛋白形成造成贫血,这是这种疾病的症状特点6- - - - - -9]。地中海贫血是很难治疗,骨髓移植是唯一的治疗儿童感染这种疾病。常规输血与铁螯合疗法是唯一治疗维持生命的病人。

ZHX2基因的主要功能(锌手指和同源框蛋白质2),它作为一个转录抑制因子。ZHX2是这部小说的候选人在红细胞细胞球蛋白基因调控。在表达ZHX2转基因恢复段H19镇压BALB / cj背景确认这个基因负责遗传性胎儿血红蛋白的持久性(HPFH) [10]。

本研究的目的是通过成本效益方法诊断这些遗传疾病和减少卫生保健系统的负担。收集血液样本从地中海贫血和镰状细胞社会研究所的遗传学和遗传疾病的医院。DNA是由手动隔离方法。这里特定DNA序列的父母被PCR技术放大然后RFLP ZHX2协会是为了确定基因型和基因变异的严重性hemoglonopathiesβ-thalassemia和镰状细胞性贫血。一氧化氮水平估计和影响患者被发现是高11,12]。

镰状/β-thalassemia

在这种情况下,病人传染性hemoprotein年代的顺序从一个父母和一个序列的β-thalassemia相反。病情的严重程度是决定一个超大号的程度的传统hemoprotein由β-thalassemia序列(地中海贫血基因传统hemoprotein,然而在不定地减少量)。如果序列产生没有传统hemoproteinβ0 -地中海贫血,条件是红细胞疾病的形象。有些病人有一个序列产生传统hemoprotein一生低量,称为β+地中海贫血(13- - - - - -16]。病情的严重程度是抑制一旦传统hemoprotein广场的重要数量测量由β+地中海贫血序列。镰状/β-thalassemia是最典型的镰刀综合征出现在地中海血统的人(意大利、希腊和土耳其)。β-thalassemia是常见的在这个地区,因此红细胞序列发生在这些国家的一些部分。hemoprotein自然过程的血镰状/β0 -地中海贫血患者没有hemoprotein a .镰状/β+地中海贫血患者在护理副hemoprotein量的依赖程度(β+地中海贫血的操作序列17,18]。

血红蛋白e /β-thalassemia

血红蛋白E和β-thalassemia产生更严重的一个条件比被认为与血红蛋白E特质或β-thalassemia特征。的障碍表现为中度重度地中海贫血是分类的地中海贫血媒介物。血红蛋白E /β-thalassemia是最常见的年代的人。E (19]。

α-thalassemia /血红蛋白不变的春天

这种综合症是一个复合杂合的α球蛋白基因集群的状态。的α球蛋白基因簇的两条染色体16α球蛋白基因被删除。16号染色体,α1基因弹簧常数变异。复合杂合的条件产生严重短缺的α球蛋白链。多余的β链关联到四聚体形成血红蛋白H (20.- - - - - -22]。

疾病名称和同义词

定义

β-thalassemia综合征是一组遗传性血液疾病的特点是减少或缺乏β球蛋白链合成,导致减少了Hb红细胞(RBC)、红细胞减少生产和贫血。大多数地中海贫血遗传为隐性性状。β-thalassemias可以分为:

•β地中海贫血

•重型地中海贫血

•地中海贫血媒介物

•小地中海贫血

•β-thalassemia与Hb异常有关

•国家/β-thalassemia

•HbE /β-thalassemia

•哈佛商学院/β-thalassemia(类似于镰状细胞病临床状况比重型地中海贫血或媒介物)

•遗传性胎儿Hb和β-thalassemia的持久性

•常染色体显性形式

•β-thalassemia与其他表现

•β-thalassemia-tricothiodystrophy

•x连锁血小板减少与地中海贫血

流行病学

β-thalassemia盛行在地中海国家,东部中心,中亚、印度、中国南方,因此进一步远东国家在非洲和南美洲的北海岸。最好的载波频率是可报告的在塞浦路斯(14%)、撒丁岛(10.3%),和地理区域。β-thalassemia在这些地区的高频率因素可能与恶性疟原虫的选择压力有关原生动物的感染(23- - - - - -26]。人口迁移和完全不同的种族之间的通婚团队引入了地中海贫血在几乎每个国家的星球,与地理区域在地中海贫血是在先缺席。计算,关于世界人口的1.5%(80到九千万人)面积单位β-thalassemia携带者,关于60000症状每年出生的人,良好的大多数在发展中国家(26- - - - - -29日]。整个年度的人症状发生率计算在10000年一个100000年整个地球,一个人在欧洲。然而,正确的信息载体率在一些人口面积单位缺乏显著区域的确定的行星或预计将严重影响符合地中海贫血国际联合会,仅仅200000地中海贫血患者面积单位活着和注册为全世界接受常规治疗。β-thalassemia的最常见的组合异常haemoprotein或结构性haemoprotein变体thalassemic属性HbE /β-thalassemia地理区域中最盛行的是无论载波频率大约是五百(30.]。

症状和体征

地中海贫血的症状和体征是由于缺乏氧气在血液中。这是因为身体没有足够的健康的红细胞和血红蛋白。症状的严重程度取决于疾病的严重程度。Α地中海贫血沉默载体通常没有症状或体征的障碍。这是因为缺乏α球蛋白的蛋白质是如此之小,血红蛋白正常工作(31日- - - - - -35]。

轻度贫血

人α或β地中海贫血的特点可以有轻度贫血。然而,许多这种类型的地中海贫血患者没有症状或体征。轻度贫血可以使你感到累了。它经常被误认为缺铁性贫血(36- - - - - -40]。

轻度至中度贫血

人β地中海贫血媒介物有轻度至中度贫血。他们也可能有其他健康问题,如:

•放缓增长和青春期延迟。贫血可以减缓孩子的成长和发展41]。

•骨骼问题。地中海贫血会使骨髓(骨头里面的海绵材料,使血液细胞)扩大。这将导致更广泛的骨头比正常。骨头也可能是脆弱的,很容易破42- - - - - -44]。

脾肿大,脾是一个器官,帮助你的身体对抗感染和删除不需要的材料。当一个人有地中海贫血,脾脏,工作非常努力。因此,脾变得比正常。这使得贫血更糟。如果脾变得太大,它必须被删除45- - - - - -48]。

严重的贫血

血红蛋白H患者或β重型地中海贫血(也称为地中海贫血)有严重的地中海贫血。体征和症状发生在第一个两年的生活。他们可能包括严重贫血和其他严重的健康问题,如:

•苍白,无精打采的样子

•食欲不振

•黑尿

•放缓增长和青春期延迟

•黄疸(淡黄色的皮肤或白人的眼睛的颜色)

•骨骼问题(特别是骨头的脸)

遗传学

典型的球蛋白基因包括3外显子或编码块的球蛋白链由2个内含子序列代码或干预序列(IVS)最初mRNA转录但不存在于成熟,不翻译成蛋白质产品。Intron-1变化从125年到130个碱基对长度(bp)和intron-2从800年到850年英国石油公司(49,50]。

超过300突变可以引起不同形式的人已确定世界各地。β-thalassemias突变的结果,可以干扰任何一步β-globin基因表达的途径,他们可以影响基因的转录,mRNA加工或翻译和转化后的完整性β多肽链(51- - - - - -53]。

几项研究在印度已经表明,印第安人之间的五个突变是常见,约占90%的变异等位基因。这些包括静脉注射1 - 5 (G c); 619个基点删除,密码子8/9 (+ G);静脉注射1 - 1 (G t);和密码子41/42 (-TCTT)。这是出现在不同的印度部分地区在不同频率。

在印度不同地区的患病率从-81.4%至22.8不等。这个序列围绕着不变的二核苷酸接头连接。这些序列参与IVS1-5是最常见的突变中发现印度人及其mRNA加工。不同这个序列中的突变引起不同形式的地中海贫血(54- - - - - -56]。

hemoglobins-A2β-thalassaemia运营商的水平,可以大于3.5%的总血红蛋白(3),其中遗传因素会影响住宅生产集群在β-globin基因DNA序列的变化。特别是,(C→T)变异的位置- 158 Gg球蛋白基因的上游,是被限制性内切酶Xmn1。序列变异被证明能增加住宅水平b-thalassaemia贫血。

镰状细胞变异反映了单个氨基酸的改变构件的氧气输送蛋白,血红蛋白。α亚基在镰状细胞病的人是正常的。β亚基的氨基酸缬氨酸在位置6,而不是通常的谷氨酸。这种情况由于核苷酸的变化,腺嘌呤与胸腺嘧啶(GAGgGTG) 6 b-globin基因的密码子。氨基酸的替换的净电荷血红蛋白变化,氧亲和力,因此三维结构呈现不稳定血红蛋白。镰状血红蛋白在低氧张力和聚合从铁饼状的形状变形红细胞镰刀(新月)形式。这些患者的免疫状态的时间也减少了。因此,他们很容易落入各种感染性代理。这个变更的基础问题,发生在患有镰状细胞病。基因控制的生产β球蛋白亚基血红蛋白位于一个46人类染色体(# 11号染色体)57- - - - - -60]。

基因修饰符

锌手指和homeoboxes2 (ZHX2)基因

锌指的成员和homeo盒基因家族是核homodimeric转录阻遏物相互作用的亚基核factor-Y (NF-YA)并包含两个C2H2-type锌手指和五个同源框dna结合域。Zhx2由837氨基酸残基,并包含锌指图案和5 homeodomains。ZHX2基因在其他候选基因在染色体8 q地区被确定为主要影响住宅。此外,ZHX2表达式所示各种组织(番荔枝)[59- - - - - -63年]。

质量是它的原则能力作为转录抑制因子。ZHX2是球蛋白的小说充满希望的质量监管在红色的细胞。清晰度的ZHX2转基因恢复段H19克制确认这个质量负责heriditoryα-feto测定蛋白质和段H19翻译在哺乳动物胎儿肝脏异常状态然而很快就扼杀在出生后出现。ZHX2质量同意QTL染色体8 q还直接影响胎儿血红蛋白水平。随后ZHX2γ-globin总经理负责质量表达式(图1)(64年]。

β-thalassemia患者破裂为锌指和同源框2 (ZHX2) G779A多态性之间的关系和ZHX2β-thalassemia的多态性和严重性评估质量。我们没有找到一个巨大的区别在基因型和等位基因复发ZHX2质量的温柔和直接,成熟和严肃,温和派和极端情况下。没有巨大的区别在高和低的住宅在GG, GA, AA轴承人证明ZHX2质量变化没有参与改善的严重性β-thalassemia真正的印度南部安得拉邦的民众。

地中海贫血的结论是通过利用血液测试,包括一个完整的血液(CBC)数量,和罕见的血红蛋白的研究。

地中海贫血的陪同测试是利用屏幕:

•完成血液数量

•高效液相色谱法

•血红蛋白电泳定量血红蛋白A2和血红蛋白F

•自由erythrocyte-protoporphyrin(或铁蛋白或不同的血清铁水平的调查)

一个完整的血液统计来区分低水平的血红蛋白,小红血小板和其他红色血小板异常,正常的地中海贫血的结论。由于特征可以在某些情况下很难从铁缺乏认识,测试评估铁水平是当务之急。血红蛋白电泳是一个测试,可以帮助认识到血红蛋白的种类和数量由一个人。这个测试使用电场连接在一块凝胶状物质(65年- - - - - -67年]。血红蛋白穿过这个凝胶在不同的利率和特定地区,取决于它们的大小,形状和电荷。等电定心和优越的液体色谱使用比较标准特定的血红蛋白,可以利用而不是或作为不同的混合与血红蛋白电泳聚焦血红蛋白的种类和数量(68年]。血红蛋白电泳结果通常是在典型的达到广泛的α地中海贫血。尽管如此,血红蛋白A2水平和偶尔胎儿血红蛋白水平提高时β地中海贫血感染或属性。血红蛋白电泳同样能认出基本上异常血红蛋白可能与地中海贫血属性带来co-acquired地中海贫血感染(即。血红蛋白,血红蛋白E)或不同种类的疾病(例如镰状血红蛋白)。现在再一次DNA测试是必需的,尽管上述筛查。这可以帮助执行肯定的结论,建立明确的遗传性的地中海贫血(69年- - - - - -71年]。

治疗

地中海贫血患者小往往不需要任何特定的治疗。治疗重型地中海贫血患者纳入了冗长的输血治疗,铁螯合,spleenectomy,同种异体造血移植。在杂合的状态的患者往往不要求治疗。照射病人,他们的病情是遗传的,医生有时混淆这个问题对于铁缺乏一些怀孕的患者β地中海贫血的特点可以创建同时铁不足和极度的苍白。他们可能会迫使transfusional支持如果不能接受铁饱满模式(72年- - - - - -74年]。

输血

长途hypertransfusional支持的目标是继续了解在9至10μg Hb / dL,沿着这些思路提高持久繁荣的感觉,同时抑制红细胞生成的改善。这个过程将缺铁,以及抑制内源性红细胞生成这额外的骨髓造血和骨骼变化抑制。患者接受输血治疗另外迫使铁螯合desferrioxamine [75 - 77]。对这些病人血液保持资金意图将完全写他们的前第一个红细胞输血。这种技术有助于未来的交叉匹配过程。

同种异体造血移植可能是治疗重型地中海贫血患者。意大利收集开车通过卢卡雷利的大多数参与这procedurethis群的考试档案长期存活率90%患者理想的属性(年轻的年龄,HLA匹配,没有器官破碎)(78年- - - - - -80年]。

手术护理

地中海贫血患者小很少需要spleenectomy,尽管改善胆红素结石尽可能经常提示胆囊切除术(81年]。

医学

恢复性治疗β-thalassemia本质上包括铁螯合。去铁胺静脉注射螯合管理运营商目前肯定利用在美国。Deferiprone口服螯合专家,为利用在欧洲的制裁。虽然的后果研究口服运营商授权,肝纤维化的复杂性可能创建Deferiprone现在不是制裁的利用率在美国(82年- - - - - -86年]。

额外的药物被研究探索性约定球蛋白质量表达式利用质量控制治疗或利用药物制定gamma-globin品质。因为胎球蛋白质量表达式与温和的表型,应对提高细胞内Hb F水平(通过制定gamma-globin质量表达式)正在审查中。2最广泛研究药物这是丁酸和羟基脲(87年- - - - - -89年]。

在一个研究中,评估了79年临床血液反应羟基脲β-thalassemia患者在印度西部变量临床严重性和相关遗传元素的发现。一个收集由38β-thalassemia媒介物的病人,和第二个收集由41β-thalassemia重要的病人。聚会都是直接羟基脲治疗和20 - 24个月了(90年- - - - - -94年]。发现由随行

•尽可能百分之五十八的输血病人的β-thalassemia媒介物收集要输血自治。百分之十六表现出50%的产权后处理β-thalassemia输血和32%真正的聚会,都与更重要的意思是褶皱增加有关住宅和伽马mRNA表达水平(95年]。

•百分之四十一的β-thalassemia媒介物积聚另外α-thalassemia有关,和72.7% XmnI (+ / +)。

•β-thalassemia的媒介物患者临床和hesmatologic反应羟基脲治疗,41%有联系单体型(- + - + - +)而不是单体型(+)- - - - - - - - - - - - - - - - - - - +),这是更基本的病人没有这样的反应。尽管如此,反应不是与β-thalassemia转换(96年]。

•两个β地中海贫血集会展示大幅减少血清铁蛋白。总的来说,审查员发现临床反应的羟基脲β-thalassemia媒介物收集好α-thalassemia患者,XmnI(+ / +),和一个更高意味着褶皱增加伽马mRNA表达。在那些β-thalassemia显著,33%演示了一个不完整的反应。

•基因替代治疗或质量是由几个追求探索束。质量障碍治疗合并失败β-globin质量的表达量升高红细胞造血多能细胞和无力转导基础微生物在高有效性。晚些时候的一份报告中,一个成年患者严重transfusion-subordinateβ-thalassemia要输血自治21个月,33个月后慢病毒β-globin质量交换,与边缘血红蛋白。

去铁胺(Desferal)

成人20 - 40毫克/公斤/天SC注入在8 - 12 h,可能管理IV / IM如果必要的。

成人儿科:管理有限公司管理的维生素C能提高铁螯合(维生素C是在心力衰竭患者禁忌,因为它可能会加剧心脏功能障碍记录过敏,患者没有急性铁中毒,严重的肾脏疾病,无尿症(考虑剂量减少后加载剂量)97年]。

药物和胎儿血红蛋白

另一种形式的基因治疗重型地中海贫血可能包括使用药物或其他方法来恢复病人的基因产生胎儿血红蛋白,血红蛋白的形式存在于胎儿和新生(98年]。

科学家,刺激胎儿血红蛋白的生产将弥补成人血红蛋白的病人的不足。

地中海贫血的预防和管理

α和β-thalassemia通常在一个常染色体隐性遗传方式尽管这并非总是如此。一个成功的预防和控制程序员需要的先决条件:

公众意识

人口筛查运营商

遗传咨询

产前诊断

公众意识

教育人们关于地中海贫血和人进行会议和研讨会,帐面价值的杂志和报纸,发布简报、广播和电视节目,电影,视频研讨会、展览和文学的分布在地中海贫血99年]。

人口筛查运营商

努力去教育人们关于地中海贫血的人,一个也有屏幕的人口通过准确和可靠的测试在一个负担得起的成本。筛查Hb变异蛋白进行了电泳,微色谱isoelectrofocussing或高效液相色谱法(高效液相色谱)。

其他并发症

心脏疾病

在过去的几年里,特别注意针对心脏疾病的早期诊断和治疗,因为它的关键作用在决定β-thalassemia患者的预后。常规输血是一个标准的治疗地中海贫血。

感染

在地中海贫血的人,感染疾病的一个关键原因是,第二个最常见的死因。

Endocrinologic疾病

Endocrinologic并发症是有据可查的人需要频繁和复发患者输血。最常见的结果是延迟青春期和增长失败。少常见骨质流失,甲状腺功能减退,高血糖(One hundred.]。

肺动脉高压

高患病率的肺动脉高压与镰状细胞血红蛋白病与顺向高死亡率(原理图)。

脾固

由于未知原因,大量的血液可能会突然池在肝脏和脾脏。休克或循环衰竭迅速发展的迹象,可能发生和死亡。如果病人支持水化输血,隔离的血液可能remobilized。

结论

在一个像印度这样的国家,与人的高频率,导致社会负担增加,有必要控制发病率的有效措施。的实现载体筛查程序提供遗传咨询和产前诊断紧随其后的选择性终止影响情况下有助于防止疾病。类似的方法在其他国家像希腊、塞浦路斯和萨迪纳导致明显减少影响孩子的出生率。本研究采用检测疾病的患病率也在安得拉邦和探测点突变和频率分析。

的知识主要突变的频率分布在人口在为家庭提供产前诊断胎儿处于危险之中。一些家庭需要立即被建议产前诊断胎儿诊断。未来的咨询给未婚人士(尤其是运营商)在他们灌输意识,鼓励谨慎在合作伙伴的选择。

在安得拉邦,保守的家庭结婚孩子还在同一种姓和社区执行近亲婚姻,因此某些社区/种姓部落展示这些疾病的高发病率。因此,婚前咨询筛查需要鼓励为了避免精神和身体创伤和影响一个孩子的经济负担。尽管产前诊断可用于胎儿面临风险,建议防止概念而不是一个特点。

人构成一个主要公共卫生问题的遗传条件在国际上,特别是在发展中世界拥有最少的资源来应对这个问题。很明显,疾病的预防是最重要的,不仅减少医疗服务的负担,也给现有的患者更好的生存机会。预防项目组成的公共教育,人口筛查、遗传咨询和产前诊断非常有效地降低的出生率β-thalassemia专业。

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