3.奥斯瓦尔多克鲁兹基金会(FIOCRUZ)，尤西比奥，塞阿拉，巴西
收到日期:26/03/2018;接受日期:28/06/2018;发表日期:05/07/2018
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目的:分析饮用含咖啡因和不含咖啡因的咖啡(阿拉比卡咖啡)对巴西2型糖尿病患者生化和心脏参数的影响。方法:随机抽取42名心血管状况良好的志愿者，将他们分为三组:含咖啡因的咖啡、不含咖啡因的咖啡和不喝咖啡。结果:在6个月的监测后，含咖啡因咖啡组的血糖下降(p<0.05)，中度消费者的甘油三酯下降(p<0.05)。在咖啡消费者中，与类型无关，血小板(p<0.05)和糖尿减少。在基线和研究结束时，适量饮用咖啡的活跃参与者的甲状腺素值较低(p<0.01)。另一方面，在研究结束时，不喝咖啡的人在步行英里数(p<0.05)和每分钟消耗的氧气量(p<0.01)方面表现出更高的值。我们还观察到，不同类型的咖啡消费者的代谢当量更低(p<0.01)。结论:在饮用含咖啡因咖啡的人群中，血糖、甘油三酯和血小板水平均有改善。然而，在非消费者中，一些心脏指标有所改善，如步行英里数和每分钟消耗的氧气量。
咖啡，阿拉比卡咖啡，2型糖尿病
在过去的20到30年里，许多研究人员已经在人和动物中验证了植物治疗物质在2型糖尿病(DM2)管理中的使用。例如，在美国，大约三分之一(34%)的DM2成年患者，相当于360万人，使用替代和/或补充医学为此目的[1］．这些产品与药物单独或联合使用已显示出益处，如调节碳水化合物的代谢，恢复胰腺β细胞的功能，以及胰岛素抵抗。此外，抗氧化特性和降低心血管风险已被确定[2-5］．
例如，咖啡是一种主要的天然产品，引发了关于其对人体健康影响的争论。它是全世界消费最多的饮料之一，尤其是在南美洲;例如，在巴西，估计消费量为81升/居民/年[6，7］．
除了它的兴奋剂性质，由于咖啡因的存在，咖啡有助于摄取生物活性化合物，如酚剂(特别是绿原酸[咖啡奎宁酸])。这些因素与许多有益于人类健康的影响有关:抗氧化剂、抗突变、化学预防、抗动脉粥样硬化及保护肝脏的作用[8］．在心血管系统中，咖啡因和咖啡二萜(咖啡醇和咖啡醇)有助于缓解动脉高血压、内皮炎症、血脂异常、缺血、心律失常、冠状动脉疾病及神经血管疾病[6，7］．
关于DM2的问题，这种饮料引起了关于这个问题的重大争论。最近的荟萃分析表明，喝咖啡对预防DM2有积极作用[9-11］．每天饮用至少两杯含咖啡因或不含咖啡因的咖啡(每杯约含50毫升)可分别降低12%和11%患DM2的风险[10］．在这两个版本中，DM2的相对风险较小[9］．喝咖啡与代谢综合征(前驱糖尿病)之间也有反比关系[11］．
通过喝咖啡来阐明预防DM2的过程，提出了多种在文献中广泛传播的机制。即便如此，糖尿病患者是否可以将咖啡作为一种治疗工具来对抗这种病理的进展仍然不确定。12］．
这在一定程度上可以解释为，大多数研究饮用咖啡影响的出版物更关注它在预防或风险糖尿病中的作用。据我们所知，在撰写本文时，没有关于饮用含咖啡因或不含咖啡因的咖啡的DM2患者的生化和心脏影响的数据发表，也没有关于不喝咖啡的人的数据。
此外，许多卫生专业人员，如内分泌学家、护士和生物学家强调有必要对天然产品进行进一步的研究，采用严格的方法设计，目的是列出关于这些产品的临床疗效、安全性和作用机制的证据[1，2］．因此，本研究的目的是分析在巴西DM2患者样本中，饮用含咖啡因和不含咖啡因的咖啡对生化和心脏参数的影响。
研究设计
这是在巴西米纳斯吉拉斯州Lavras市和Bom Sucesso市的四个初级卫生保健服务机构对DM2患者进行的一项实验性研究。该研究尊重赫尔辛基宣言的原则，并获得了拉夫拉斯联邦大学(UFLA)人体研究伦理委员会的批准，编号为108589。
所有参与者在进行研究前都签署了自由知情同意书。在研究结束时，所有的临床和实验室结果都免费提供给患者。
总体和样本
研究人群由成年DM2患者组成，男女不限。通过当地电视台和广播电台的采访以及上述保健服务机构提供的关于咖啡在保健中的作用的研讨会，招募了大约100名患者。确定了以下入选标准:年龄≥18岁，不依赖胰岛素，具有良好的认知能力(没有精神问题或患有糖尿病)痴呆，或使用精神药物)，服用DM2至少6个月，并处于良好状态心血管状况(需要心脏病专家的报告，表明身体素质良好，无冠状动脉疾病、心脏瓣膜疾病、心律失常或缺血)。
患者接受了体格检查、心血管评估(由心脏病专家监测的测功试验)和分析其医疗记录，以检查他们是否符合资格标准。
那些没有参与研究所有阶段的患者被从研究中移除。结果，样本最终有42名符合条件的人，按以下方式随机分配:18人喝含咖啡因的咖啡，18人喝无咖啡因的咖啡，6人不喝咖啡。
样本主要为女性(54.7%)、高血压(83.3%)、超重(42.8%)、不吸烟(90.3%)、年龄42 ~ 77岁(平均59.3±9.1岁)的DM2患者。在腰围方面，男性和女性分别占57.2%和42.8%。
测量
在研究开始时，研究人员根据参与者的体力活动水平和是否喝咖啡对他们进行了分类。每周进行体育活动少于三次的参与者被认为是久坐不动的。咖啡消费水平则被确定为低(每天最多两杯)、中等(每天3至4杯)和高(每天4杯)。
DM2代谢控制相关变量(血浆甘氨酸[PG]、总胆固醇[TC]、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-c]、极低密度脂蛋白胆固醇[VLDL-c]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-c]、甘油三酯(TG)、收缩压[SAP]、舒张压[DAP]、腰围[WC]和体重指数[BMI])、心血管评价(能量试验)和生化评价(血细胞计数、尿检和甲状腺激素)。人体测量变量每两个月测量一次，而其他变量则在基线和六个月后测量一次。
数据收集
临床和人体测量评估是在保健服务部门进行的，而心脏病学评估和实验室测试是在心脏病学诊所和生化分析实验室进行的。
所有参与者在静脉穿刺前禁食12小时。此外，他们还被建议在采集血样前72小时内避免饮用咖啡。在生化参数和DM2控制相关参数的评估中，使用了商用试剂盒，由Labtest Diagnóstica S/A公司销售®，采用基于酶的标准化技术和比色法通过使用分光光度法，按照制造商的建议。使用自动生化分析仪测定浓度，而使用Friedewald公式计算LDL-c的结果。
在测功试验中，采用了Ellestad协议。当患者表现出强烈的身体疲劳，达到次最大心率(CF)， SAP显著增加，且没有与DAP相关的血管扩张剂作用时，测试中断。受试者测功测试后获得的数据有:测试持续时间;距离走;每分钟耗氧量(VO2);代谢当量(MET);CF;SAP和DAP。
这些个体被精确到0.1公斤的威米数字秤上称重®他们脱了鞋，穿着轻便的衣服，还带着一个人体测量仪，容量可达200公斤。BMI通过计算体重(公斤)/(身高)[2以米为单位。在不压迫组织的情况下，使用柔性卷尺在肚脐水平测量WC。
实验室和人体测量数据分析中使用的参考值基于巴西糖尿病学会(SBD) 2015-2016指南[13］．
实验
在志愿者分组后，他们参加了关于咖啡类型和适当制备的研讨会。按照这种方法，建议使用三杯咖啡，每500毫升热水使用一个特定的量勺(每量勺相当于1茶匙- 15毫升或12克)，并使用滤纸过滤咖啡。那些希望饮料加糖的人被建议最多使用5滴甜味剂。
“正常”咖啡组(含咖啡因)的参与者收到了“coffea阿拉比卡，由UFLA食品科学系的蔬菜产品实验室制作。另一组喝的是同类型的梅利塔咖啡，不含咖啡因®品牌。在这两种情况下，供应6个月的咖啡来自同一批次，并有巴西咖啡烘焙协会(ABIC)的纯度印章。
研究人员建议参与者每天至少喝两次这种类型的咖啡。研究人员还建议他们在研究过程中不要食用其他含有咖啡因的产品(巧克力、可乐类软饮料、马黛茶和茶)，这样就不会影响研究结果。
统计分析
实验遵循完全随机的设计，在阶乘设计中，添加了额外的因素和处理。这些因素包括:(1)活动水平(2)活跃;久坐不动)、咖啡消费水平(3)(低、中、高)和咖啡类型(2)(正常和脱咖啡因)。治疗包括不喝咖啡的活动者和不喝咖啡的久坐者。
在实验的每个阶段(第0期和第6个月期)，对研究参与者进行测试，实验采用14个处理;每种处理分别在3个不同的个体上使用DM2，也就是说重复3次，总共42个个体。
由于需要对照组的存在，被认为是一种额外的处理，并且数据不适合传统的分析结构，“不喝咖啡(久坐不动)作为额外的处理。为了分析额外的治疗，使用了不喝咖啡的个体与阶乘的对比。统计模型如下图所示:
Yijk=μ + Ti +Aj +Nk +TAij +TNik +ANjk +TANijk +eijk
其中i=1,2(咖啡种类)，j=1,2(体育活动水平)，k=1,2,3(咖啡消费水平)，yijk是观察到的咖啡种类、咖啡消费水平和体育活动水平之间相互作用的值;μ是一个常数，固有于每次观测，eijk是实验误差。
所获得的数据使用自由软件程序Sisvar(由UFLA开发)进行处理。计算集中倾向的测量值，并在假设分析中使用Tukey检验和Student t检验。在所有分析中，使用的置信区间为95%。
在实验结束时，饮用含咖啡因咖啡组的空腹血糖值低于饮用无咖啡因咖啡组(p<0.05)。两组间血糖值的差异约为40% (p<0.05)。此外，在饮用无咖啡因咖啡的小组中，血糖指数在研究过程中有所增加(表1)．然而，咖啡消费水平(低、中、高)和参与者的PG之间没有显著的统计学差异(p>0.05)。
| 葡萄糖(mg / dL) | p价值 | ||
|---|---|---|---|
| 咖啡的种类 | 基线 | 6个月 | |
| 含咖啡因的 | 157.00 | 148.22 | > 0.05 |
| 无咖啡因的 | 162.39 | 166.44 | < 0.05 |
| 简历(%) | 34.65 * * | 39.77 * | |
| 过去喝咖啡的情况 | |||
| 是的 | 159.64 | 157.33 | > 0.05 |
| 简历(%) | 34.65 * * | 39.77 * * | |
| 没有 | 133.00 | 135.67 | > 0.05 |
| 简历(%) | 17.38 * * | 23.34 * * | |
| 咖啡的非消费者 | |||
| 活跃的 | 125.67 | 124.67 | > 0.05 |
| 久坐不动的 | 140.33 | 146.67 | > 0.05 |
| 简历(%) | 17.38 * * | 23.34 * * | |
表1:在实验开始和结束时，通过咖啡种类和不喝咖啡来测定葡萄糖的含量。注:cv -变异系数，*列间变异系数比较差异有统计学意义(p<0.05)， **列间变异系数比较差异无统计学意义(p>0.05)。
在干预开始和结束时，活动者的空腹血糖值均低于久坐者(p<0.05)。
血糖值根据令人困惑的变量(过去的咖啡消费量和不喝咖啡的人之间的体力活动)进行比较。空腹血浆血糖值与这些比较在统计学上没有显著差异(表1)．
在研究结束时，喝咖啡的人血清TC水平下降(182.44-181.97 mg/dL)，而不喝咖啡的人则上升(212.33-215.33 mg/dL) (p<0.01)。与不喝咖啡的活跃参与者相比，喝咖啡的活跃参与者在研究前后的TC水平较低(p<0.01)。
咖啡消费者在实验基线和实验结束时都表现出较低的LDL-c值。这两个时间点之间的差异约为37% (p<0.05) (表2)．
| 参与者 | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | ||
|---|---|---|---|---|
| 咖啡 | 基线 | 6个月 | 基线 | 6个月 |
| 消耗 | 102.92 | 107.07 | 41.64 | 41.62 |
| 不消耗 | 128.30 | 123.93 | 44.00 | 44.00 |
| 简历(%) | 39.73 | 36.63 | 29.23 | 29.23 |
| 假定值 | < 0.05 | < 0.05 | > 0.05 | > 0.05 |
表2:根据咖啡消费者和非消费者在实验开始和结束时LDL-c和HDL-c变异系数均值的比较。
在本研究结束时，适量饮用含咖啡因咖啡的运动参与者(33.07 mg/dL)的V-LDL平均血清水平几乎是适量饮用含咖啡因咖啡的久坐消费者(60.20 mg/dL)水平的一半(p<0.05)。
在实验前，TG水平较高的参与者是那些久坐不动、适量饮用含咖啡因咖啡和大量饮用无咖啡因咖啡的人。在治疗结束时，仅在久坐不动、适量饮用含咖啡因咖啡的参与者中，有统计学意义上的降低(p<0.05) (表3)．
| 咖啡/久坐不动的 | 基线 | |||
|---|---|---|---|---|
| 假定值 | ||||
| 含咖啡因的 | 信用证 | MC | HC | |
| 活跃的 | 148.00 | 148.67 | 127.67 | > 0.05 |
| 久坐不动的 | 143.33 | 327.33 | 133.33 | > 0.05 |
| 无咖啡因的 | 信用证 | MC | HC | |
| 活跃的 | 110.00 | 278.00 | 91.00 | < 0.05 |
| 久坐不动的 | 93.00 | 143.00 | 288.33 | < 0.05 |
| 6个月 | ||||
| 含咖啡因的 | 假定值 | |||
| 信用证 | MC | HC | ||
| 活跃的 | 163.67 | 165.33 | 169.67 | > 0.05 |
| 久坐不动的 | 129.00 | 301.00 | 139.33 | < 0.05 |
| 无咖啡因的 | 信用证 | MC | HC | |
| 活跃的 | 123.67 | 240.00 | 97.67 | > 0.05 |
| 久坐不动的 | 113.33 | 153.67 | 197.67 | > 0.05 |
表3:在实验开始和结束时，通过甘油三酯变量计算每种咖啡的咖啡消耗水平和身体活动情况。注:cv -变异系数，lc -低消耗，MC -中消耗，hc -高消耗，*土耳其试验。
关于咖啡消费水平(低、中、高)，该变量与LDL-c或HDL-c值之间的相关性没有发现显著差异(p>0.05)。然而，我们观察到高咖啡因咖啡摄入量的活跃参与者的V-LDL值较低(p<0.05)。
实验结束后，SAP、DAP、WC和BMI变量与研究因素(咖啡消费量、咖啡类型、体育活动水平和咖啡消费量)之间无统计学差异(p>0.05)。
可以观察到，在研究结束时，饮用咖啡(225.94 mg/dL)的人，无论哪种类型，与不饮用咖啡(245.50 mg/dL)的人相比，血小板计数的平均值更低(p<0.05)。
在研究结束时，评估组的尿酸水平未发现统计学上的显著差异(p>0.05)。在研究的两个阶段(基础和最终阶段)，适量饮用含咖啡因咖啡(3-4杯)的活跃参与者与饮用无咖啡因饮料的消费者相比，甲状腺素值(T4)较低(p<0.05)。
从基线到研究结束，喝咖啡的人糖尿发生率下降了(从41.7%下降到27.8%)。另一方面，在研究过程中，不喝咖啡的人糖尿发生率没有变化(发病率保持在16.6%左右)。
该研究的基础期(150.4 bpm)和最后期(147.4 bpm)的最大CF低于研究开始时(160.5 bpm)的计算值(p<0.01)，与咖啡的消费量或类型，甚至活动水平无关。研究还发现，在研究结束时，饮用咖啡(无论哪种类型)的人的MET值较低(p<0.01)。
在能量测量试验期间，双积(心率与收缩压)的平均值和试验持续时间(分钟/秒)与两组咖啡摄入量、咖啡类型、活动水平和咖啡摄入量的变量没有统计学差异(p>0.05)。另一方面，在研究的基础期和最终期，不喝咖啡的人在“步行英里数”一项上表现出更高的均值(p<0.05)。在研究结束时，不喝咖啡的参与者的VO2max平均值也高于喝咖啡的参与者(p<0.01)。
在实验结束时，那些喝普通咖啡(含咖啡因)的人的血浆甘氨酸值较低。与基础值相比，减少了5%。据作者所知，在医学文献中有大量的出版物证明了咖啡摄入量和死亡率之间的反比关系血糖参数健康人[9-11，14，15］．
在目前的研究中，这一事件被重复了，但这次是在糖尿病患者中，他们的胰岛素敏感性已经受损。因此，有可能假设咖啡的抗糖尿病作用不仅有助于降低DM2病例的发病率，而且有助于代谢控制，这些病例已经存在。
事实上，本研究的一个局限性是采用PG(当前值)作为治疗结果，而不是糖化血红蛋白(HbA1c)，后者反映了以前的血糖控制(过去120天的平均血糖)。然而，PG是更传统、更便宜、更准确的血糖控制评估方法之一，由美国糖尿病协会(ADA)和SBD规定。此外，根据这些机构提出的HbA1c和PG的比较量表，可以确定本研究中饮用正常咖啡者的最终血糖值保持在7%(糖尿病患者的目标治疗目标)[16，17］．
如果使用含咖啡因的咖啡能够有助于血糖控制，也可以推断它在控制和/或预防由DM2引起的微血管和大血管并发症中起作用。事实上，在这项研究中，使用咖啡的患者的蛋白尿和糖尿水平，无论哪种类型，也显示出相对于不使用咖啡的患者的降低。这些发现表明，在研究过程中，这些患者的肾功能有所改善。原则上，这一事实不能归因于血糖的改善，因为这种现象也发生在PG没有统计学上显著降低的人群中。可能是咖啡中存在的某些化合物(除了咖啡因)与这种现象有关。
作者并未意识到上述文献中提到的糖尿病患者之间的关联。但在健康人群中，习惯性饮用咖啡与肾小球滤过率升高有关。蛋白尿与咖啡因摄入之间的关系尚不清楚，因此，目前尚无有力证据禁止健康人或有肾脏问题的人饮用咖啡或含咖啡因的药物[18，19］．另一方面，不喝含有咖啡因的咖啡似乎能改善尿频和尿急等症状。17］．
喝咖啡的参与者，尤其是那些活跃的人，LDL-c、V-LDL和甘油三酯水平更高。在这种情况下，咖啡的功能可能会受到两个问题的质疑:定期的体育锻炼可以改善血脂状况，使用降血脂药物的患者不排除在样本之外。然而，本研究的另外两点纳入了我们的发现:研究持续时间(证明了偶然性的关系)和饮料的制备方式(使用滤纸，不煮沸)。
在大量饮用脱咖啡因咖啡的活跃参与者中检测到较低的V-LDL值可能与咖啡中的物质有关，而不是咖啡因。这应该在进一步的研究中进行研究。
然而，根据一项荟萃分析，饮用咖啡与TC、LDL-c和TG水平的上升有关，分别为8.1 mg/dL、5.4 mg/dL和12.6 mg/dL，尤其是那些不过滤咖啡的人。不煮咖啡有助于降低咖啡中脂质部分的释放，这些脂质最终会保留在滤纸中。20.］．
适量饮用普通咖啡的人，以及活跃的人，T4水平会降低。只有一篇文章同样确定了饮用咖啡的健康女性对T4的吸收减少[21］．在这种情况下，需要强调的是，在研究过程中，T4值始终表明正常的实验室值，而DM2本身可有助于甲状腺功能的降低。健康文献中也有报道称咖啡因(不一定是咖啡)可以预防甲状腺癌[22，23］．因此，我们可以推断，喝咖啡(两种类型)不会改变甲状腺激素。
可以推断，饮用咖啡对受试者的CF和血小板聚集是安全的，因为在两组中，这些参数在实验结束时都有所降低。另一方面，那些不喝咖啡的人在一些能量测量测试项目(VO2, MET，行走英里数)上表现更好。因此，我们可以推断，不喝咖啡的糖尿病患者在身体健康方面得到了改善。
事实上，咖啡因在长时间运动中的促功作用是值得怀疑的。由于实验中使用的方法(实验类型、强度和持续时间、咖啡因剂量和耐受性)缺乏标准化，因此存在争议。此外，这种类型的分析受到咖啡因影响身体几乎所有组织这一事实的阻碍，这使得很难观察其作用机制[24］．另一点值得考虑的是咖啡因与生物体中已经存在的物质的相互作用，这些物质促进(或不促进)代谢变化的发展。25］．
一些研究人员认为咖啡因有利于血管损伤和血栓形成。26］．因此，在这项研究中，咖啡消费者的血小板减少可能是一个重要的发现。这进一步证明了咖啡因对血管的影响仍未完全了解，需要进行其他临床试验。
根据这项研究的发现，值得注意的是，美国糖尿病协会(ADA)接受使用天然产品来控制DM2，只要它们是在健康专业人员的监督下推荐和/或使用的，他们必须在向患者指示这些产品之前检查这些产品的安全性和有效性[2，16］．相信本研究的数据为这方面提供了积极的证据。然而，在接受喝咖啡的习惯作为一种治疗选择之前，我们认为有必要观察世界上不同地区和更大样本的2型糖尿病患者的发现。
在评估的样本中，有可能得出这样的结论:在含咖啡因的咖啡消费者中，血糖、甘油三酯和血小板的血清水平都有改善。然而，在那些不喝咖啡的人中，一些心脏指标有所改善，如步行英里数和每分钟消耗的氧气量。
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