血管紧张素转换酶抑制剂的影响(卡托普利)对庆大霉素肾毒性的老鼠。

文摘

本研究旨在探讨卡托普利的影响庆大霉素肾毒性。六组的男性威斯特老鼠“15老鼠”。集团“C”,被1毫升生理盐水组注射了一剂“G25”通用汽车(25毫克/公斤/天),集团“G50”被注射一剂通用(50毫克/公斤/天),集团“Cp2”给出了单口服剂量卡托普利(2毫克/天),集团“Cp2 + G25”被注射一剂通用(25毫克/公斤/天)和一个口服剂量卡托普利(2毫克/天),集团“Cp2 + G50”被注射一剂通用(50毫克/公斤/天)和一个口服剂量卡托普利(2毫克/天)。治疗持续每日15天;分析在5、10和15。血尿素氮和血清肌酐水平明显升高5天,继续增加整个实验的持续时间;有一个渐进的肌酐清除率下降水平,从第五天开始治疗,使用的时间和剂量相关转基因治疗大鼠。卡托普利逐步减少了管理的功能恶化引起的通用汽车。得出卡托普利减少GM-induced肾损害,建议卡托普利对通用的保护作用肾毒性。

关键字

血尿素氮、卡托普利、肌酐清除率,庆大霉素,血清肌酐。

介绍

肾毒性是指危险肾脏当毒素积聚在肾脏的问题。毒素和不必要的液体通常是通过尿液排出体外,但是当他们开始达到超标,他们最终导致肾毒性并导致各种症状肾麻烦(1]。氨基糖甙类是一组共享化学杀菌药物,抗菌、药理和毒性特征。他们是药物引起的肾毒性(最常见的原因之一2]。氨基糖甙类是对肾脏有害处的,因为少量的服用剂量是endosomal保留和积累的高尔基体和溶酶体空泡和近曲小管(3]。对于人类来说,这些变化都伴随着管障碍的迹象,可能是紧随其后的是肾功能衰竭的发展(4]。

庆大霉素是一种广谱氨基糖苷类抗生素非常有效的治疗革兰氏阴性细菌感染人类和动物,特别是尿路(5]。大约30%的患者体征与通用汽车超过七天的肾毒性6]。通用汽车已被证实的肾毒性炎症过程参与人类[7和实验动物8,9]。已经证明了通用肾毒性是一种复杂的现象,其特征是增加血清肌酐和尿素水平和严重的近端肾小管坏死,其次是恶化和肾功能衰竭(10]。

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂药物主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭;他们阻止我血管紧张素转化为血管紧张素ⅱ。卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂用于治疗高血压(11),充血性心力衰竭(12)和糖尿病肾功能衰竭(13]。它还有王亚南活动对cisplatin-induced细胞毒性(14]。本研究进行探讨卡托普利的潜在保护作用在通用汽车引起的肾功能变化的表现。

Abbrevations

血管,血管紧张素转换酶;通用汽车、庆大霉素;包子,血尿素氮。

材料和方法

动物

九十名年轻成年男性威斯特老鼠重(250 - 300 g),健康状况良好,保持适宜的环境条件下24±2 A¢—¦C。他们有免费获取实验室食物和水,并暴露在12小时/天轻松的节目。

实验设计

动物与15大鼠随机分为6组:第一个“C”控制组给予毫升生理盐水;第二个“25 G”集团被注射一剂通用(25毫克/公斤/天);第三个“50 G”集团被注射一剂通用(50毫克/公斤/天);第四个单剂口服“Cp2”组给予卡托普利(2毫克/天);第五届“Cp2 + G25”集团被注射一剂通用(25毫克/公斤/天),同时赋予了一项单一的口服剂量的卡托普利(2毫克/天);和第六届“Cp2 + G50”集团被注射一剂通用(50毫克/公斤/天),同时赋予了一项单一的口服剂量的卡托普利(2毫克/天)。动物被转移到安乐死之前24小时代谢笼收集尿液。

与光乙醚麻醉动物们牺牲了5天,10或15。牺牲后,腹腔开放;血液样本获得的心脏穿孔机。肾功能障碍的调查确定血液尿素氮“包子”水平,血清肌酐浓度和肌酐清除率(15]。实验动物协议是符合人道动物保健标准进行的美国国立卫生研究院的指南中概述的护理和使用实验动物,伦理的Al-Mustansiriah大学。000 (M) 01。

统计分析

实验和对照组之间的差异在统计学上使用评估学生学习任务。结果表示为平均值±标准偏差。P值小于0.05被认为是重要的。单向方差分析(方差分析)是用来测试之间的显著差异治疗组。

结果

5^th天的治疗

没有明显的变化控制“C”集团在整个期间的实验。老鼠注射组中与通用汽车“G25”呈现显著增加(P < 0.05)包(35.74±2.2毫克/ 100毫升),而控制(28.8±1.2毫克/ 100毫升),以及肌酐清除率明显降低(P < 0.05) (0.05971±0.02 ml / min)相比,控制(1.01386±0.03 ml / min)。然而,没有发现显著差异在血清肌酐水平(P > 0.05)。

集团“G50”大鼠有显著提高(P < 0.05),血清肌酐水平(0.72±0.04毫克/ 100毫升),而控制(0.6±0.07毫克/ 100毫升);也有显著增加(P < 0.05)包(39.28±0.7毫克/ 100毫升),明显降低(P < 0.05),肌酐清除率(0.46071±0.1 ml / min),而控制。

集团“CP2”老鼠包没有任何明显的变化,血清肌酐水平和肌酐清除率。

集团“CP2 + G25”大鼠有显著提高(P < 0.05),肌酐清除率(0.794±0.1 ml / min)相比,该组织“G25”老鼠(0.05971±0.02 ml / min)。没有观察到显著变化在包子和血清肌酐水平相比“G25”组。

“CP2 + G50”组,有显著降低(P < 0.05),血清肌酐水平(0.6±0.07毫克/ 100毫升)相比“G50”组(0.72±0.04毫克/ 100毫升);也有显著降低(P < 0.05)包(36.04±1.1毫克/ 100毫升)相比“G50”组(39.28±0.7毫克/ 100毫升)。肌酐清除率有显著提高(P < 0.05) (0.737±0.08 ml / min)相比“G50”组(0.46071±0.1毫升/分钟)。

10^th天的治疗

集团“G25”大鼠有显著提高(P < 0.05),血清肌酐水平(0.7±0.07毫克/ 100毫升),而控制老鼠(0.56±0.1毫克/ 100毫升)。包子也显著升高(P < 0.05)(38.37±1.05毫克/ 100毫升),而控制(29.08±0.9毫克/ 100毫升)。然而,肌酐清除率显著下降(P < 0.05) (0。503456±0.1 ml / min)相比,控制(1.013343±0.05 ml / min)。

“G50”集团还显示显著增加(P < 0.05),血清肌酐水平(0.8±0.07毫克/ 100毫升),而控制(0.56±0.1毫克/ 100毫升)。同时,显著增加(P < 0.05),观察包(42.22±7.1毫克/ 100毫升),而控制老鼠(29.08±0.9毫克/ 100毫升)。显著下降(P < 0.05)被发现在肌酐清除率(0.312776±0.05 ml / min)与控制老鼠(1.013343±0.05 ml / min)。

集团“CP2”老鼠也没有任何明显的包的变化,血清肌酐水平和肌酐清除率经过10天的治疗。

有显著增加(P < 0.05),包“CP2 + G25”组(34.66±1.09毫克/ 100毫升)相比,“G25”老鼠(38.38±1.05毫克/ 100毫升),以及显著升高(P < 0.05),肌酐清除率(0.809285±0.1 ml / min)与“G25”老鼠(0。503456±0.1毫升/分钟)。然而,无显著变化(P > 0.05)观察血清肌酐水平的“CP2 + G25”组相比,“G25”老鼠。“CP2 + G50”小鼠表现出明显下降(P < 0.05),血清肌酐浓度(0.66±0.05毫克/ 100毫升)相比,“G50”老鼠(0.8±0.07毫克/ 100毫升);有显著增加(P < 0.05),肌酐清除率(0.726983±0.07 ml / min)与“G50”老鼠(0.312776±0.05 ml / min)。无显著变化(P > 0.05)中观察到的包级别的“CP2 + G50”老鼠相比,“G50”老鼠。

15^th天的治疗

集团“G25”大鼠有显著提高(P < 0.05),血清肌酐水平(0.74±0.05毫克/ 100毫升),而控制老鼠(0.64±0.5毫克/ 100毫升)。包子也显著增加(P < 0.05)(39.18±1.2毫克/ 100毫升),而控制(29.08±0.9毫克/ 100毫升)。然而,肌酐清除率显著下降(P < 0.05) (0。315889±0.1 ml / min)与控制老鼠(1.01494±0.05 ml / min)。

集团“G50”老鼠也有显著提高(P < 0.05),血清肌酐水平(0.84±0.05毫克/ 100毫升),包(48.64±2.9毫克/ 100毫升),控制老鼠相比。显著减少(P < 0.05),肌酐清除率在这组(0.190116±0.04 ml / min)相比,控制老鼠(1.01494±0.07 ml / min)。

面包没有显著变化,血清肌酐水平和肌酐清除率观察组“CP2”老鼠。“CP2 + G25”组明显下降(P < 0.05),血清肌酐浓度(0.62±0.08毫克/ 100毫升)相比,“G25”老鼠(0.74±0.05毫克/ 100毫升),以及显著降低(P < 0.05)包(34.44±1.4毫克/ 100毫升)相比“G25”组(39.18±1.2毫克/ 100毫升)。这组也有显著提高(P < 0.05),肌酐清除率(0.818079±0.1 ml / min)与“G25”老鼠(0。315889±0.1毫升/分钟)。血清肌酐显著下降(P≤0.05)“CP2 + G50”老鼠(0.66±0.05毫克/ 100毫升)相比,“G50”老鼠(0.84±0.05毫克/ 100毫升);包子也显著下降(P < 0.05)(35.66±2.5毫克/ 100毫升)与“G50”老鼠(48.64±2.9毫克/ 100毫升)。然而,肌酐清除率显著提高(P < 0.05) (0.801469±0.1 ml / min)相比“G50”组(0。190116±0.04毫升/分钟)。

讨论

目前的调查表明,卡托普利对通用汽车的肾毒性的保护作用。治疗25毫克/公斤/天或50毫克/公斤/天的通用功能肾损伤引起的。有逐步提升面包从第五天转向实验的最后15天(图1)。这个高度是与剂量成正比的使用和符合包子海拔与通用汽车的小鼠观察和阿米卡星16]。

目前的研究还表明血清肌酐浓度的增加。这海拔开始的十天治疗25毫克/公斤/天通用和5天的动物治疗50毫克/公斤/天(图2)。这些观察结果也与使用剂量,以及治疗时间。粗捷et al ., (17]发现,老鼠接受6到50毫克/公斤/天的通用10天生产管状坏死分数增加线性增加剂量的抗生素。此外,这些观察到的肾损伤指标与更高的包子和血清肌酐浓度有关。

目前的研究表明逐步降低肌酐清除率5天的治疗。这种衰退是更大的增加持续时间和剂量(图3)。这是一致的结果莫林et al ., (18),观察到类似的肌酐清除率下降逐渐从第二天开始治疗50毫克/公斤/天通用老鼠并一直持续15天。逐渐下降肌酐清除率也证明老鼠注射40毫克/公斤/天通用10天(19]。肌酐和包子水平显著提高(P < 0.05)和肌酐清除率显著降低(P < 0.05)在女性Sprague-Dawley老鼠接受每日注射一通用(20和40毫克/公斤)3和7天20.]。管理通用的剂量100毫克/公斤/天连续8天诱导显著提升肾功能的生化参数如包子、血清肌酐和尿素21,22]。血清肌酐的水平明显增加,尿素和尿素氮和尿排泄的蛋白质被观察到在白化大鼠注射80毫克/公斤/天通用十天(23]。海拔在包子和血清肌酐浓度,除了减少钠和钾水平与肾组织病理学变化,也发现在老鼠接受100毫克/公斤通用8天(24]。治疗雄性Wistar鼠40毫克/公斤通用,一天两次,9天引起血清肌酐和包子的水平,这与皮质肾小管间质改变有关(25]。

伴随政府卡托普利和通用的“CP2 + G25”和“CP2 + G50”组织表明,卡托普利逐渐改善通用汽车引起的肾脏功能的恶化。改善发生在第五天,贯穿治疗的持续时间,这表明卡托普利能减少GM-induced肾毒性。这是支持先前的研究在人类患者;卡托普利的风险显著降低糖尿病肾病患者肾功能衰竭进展(26]。慢性肾功能衰竭患者用卡托普利治疗一年显示血清肌酐水平较低和较高的肾小球滤过率相比安慰剂组,表明卡托普利防止慢性肾功能衰竭(13]。

通用汽车引起肾毒性的机制还不清楚。Pedraza-Chaverri et al ., (27)建议活性氧的生成发展的通用肾毒性,导致缺乏内在抗氧化酶(28]。管理通用刺激皮层脂质过氧化和线粒体过氧化氢生产29日]。这些异常产品通用导致细胞变性蛋白质变性,脂质过氧化反应和DNA损伤(30.,31日]。

卡托普利减少通用肾毒性的确切机制仍有待确定。卡托普利减少通用肾毒性的能力可能与其抗炎作用有关。这种抗炎效应与NF-KB-dependent炎性因子的激活(核转录因子kappaβ),在增加炎症过程的实验研究,如关节炎大鼠(32),adriamysin肾病小鼠(33]或[自发性高血压大鼠34]。

抗氧化剂发挥重要保护作用对GM-induced肾毒性;拾荒者的活性氧代谢产物和铁螯合剂在GM-induced保护急性肾功能衰竭(2]。政府的抗氧化剂能缓解GM-induced肾脏损害(35,36]。Kadkhodae et al ., (37)建议潜在的抗氧化维生素预防GM-induced肾毒性。卡托普利已经建议降低血管紧张素ⅱ,反过来,氧化剂强调,可能导致的血压疗效卡托普利在自发性高血压大鼠(38]。卡托普利的作用作为一种抗氧化剂防止GM-induced肾毒性仍在调查。

卡托普利一直建议加强通用排泄。逐步增加通用排泄尿液中可观察到治疗的老鼠与卡托普利和通用汽车。此外,这种转基因排泄与剂量和持续时间(39]。包括肾小管形态恶化,显示片状坏死以及透明和细粒度的圆柱腔,在兔子接受60和150毫克/公斤/天的通用20天(40]。组织学和超微结构的研究与卡托普利对转基因肾毒性的影响。

结论

总之,本研究表明,血清肌酐和包子浓度增强,而肌酐清除率下降GM-treated老鼠,说明肾损害。卡托普利治疗减少GM-induced肾损害,建议卡托普利对通用肾毒性的保护作用。

确认

这项工作由学院科学基金支持,Al-Mustansiriah大学。

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