阿尔茨海默病的遗传学研究综述

摘要

阿尔茨海默病是一种干扰人的记忆、行为和思维能力的神经系统疾病。这是痴呆症最常见的一种形式，进展缓慢，随着时间的推移会变得更糟。最常见的风险因素之一是衰老，大多数阿尔茨海默氏症患者年龄在65岁及以上。尽管如此，阿尔茨海默氏症不仅是一种年长者的疾病。高达5%的阿尔茨海默病患者是早发性阿尔茨海默病(也称为更年轻发病)，通常在四五十岁时出现。2010年有48.6万人死于阿尔茨海默病。2015年，全球约有4800万人感染了这种疾病。在发达国家，阿尔茨海默病被认为是经济成本最高的疾病之一。

关键字

痴呆，退行性疾病，衰老，抑郁，早发性阿尔茨海默病，晚发性阿尔茨海默病，GWAS，载脂蛋白e

简介

1906年:阿洛伊斯·阿尔茨海默医生在他的病人奥古斯特·D身上首次描述了阿尔茨海默病，他经历了记忆丧失、恐惧的感觉和心理上的变化。阿尔茨海默医生在尸检中发现，她大脑中的神经细胞内外都有萎缩。1-15］．

阿尔茨海默氏症是一种无休止的神经退行性疾病，在很大程度上是逐渐开始的，并在一段时间后恶化[5，6］．短暂性记忆的不幸或回忆后期事件的困难是阿尔茨海默氏症的早期表现之一。随着病情的逐渐发展，会出现一些副作用，如方言问题、思维混乱、心态波动、失去灵感、难以自理，以及某些行为变化[16，17］．随着病情的恶化，他们会不断地从家庭和社会中退缩。与此同时，大量的能力正在丧失，最终促使人们通过。发现后的正常寿命是3到9年[18-25］．

阿尔茨海默病的病因并没有得到有效的认识。大约70%的危险被认为是遗传的，有许多必需的品质，例如载脂蛋白E [7，10］．其他危险因素包括头部受伤、抑郁或高血压的过去。尽管浓度梯度有利于大脑向血浆的扩散，但大脑中抗坏血酸(AA)仍维持在高水平[26-30.］．

很明显，免疫系统在这种疾病的进展中起着重要作用，尽管它被认为是一种神经退行性疾病。目前正在研究使用体液和细胞为基础的新免疫疗法来治疗和预防阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病背后的基因

发生淀粉样斑块和神经纤维的发展，大脑中神经细胞(神经元)之间的连接丧失，这些神经细胞的死亡导致这种疾病的发展。阿尔茨海默病有两种类型:早发性和晚发性[31］．

早发性阿尔茨海默病

早发性阿尔茨海默病常见于30至60岁人群。众所周知，FAD是由导致一种类型的三个基因之一的遗传变化引起的。

如果一个孩子的亲生母亲或父亲传递了早发性FAD的转变品质，那么他获得这种改变的几率是50%。如果这个孩子获得转化的几率很小，那么他就有很大的风险患上早发性阿尔茨海默氏症[32-36］．

早发性FAD是由染色体1、14和21上不同的单基因突变引起的，这导致异常蛋白质的形成，进而导致有害形式的淀粉样斑块的产生，这是这种疾病的标志。21号染色体突变导致异常淀粉样前体蛋白(APP)的形成，14号染色体突变导致异常早老素1的形成，1号染色体突变导致异常早老素2的形成[35，37-42］．

显性遗传阿尔茨海默病网络(DIAN)是一个研究早发性FAD家族的国际合作伙伴，正在帮助世界各地的科学家不断研究这种疾病早发性背后的原因[43-52］．通过分析大脑中与阿尔茨海默病相关的变化，科学家们希望找到这种疾病在早期和晚期发病形式下的发展方式和原因。

晚发型阿尔茨海默病

这种疾病的症状在60岁中期或以后开始出现[16，53-59］．迟发性阿尔茨海默病的主要原因尚不清楚，但被认为是遗传、生态和生活方式因素的混合，这些因素会影响一个人的患病危险。60-73］．根据研究人员的说法，一种特定的基因导致了这种疾病的发生。19号染色体上载脂蛋白E (APOE)基因的突变形式可导致这种疾病的发展[45，48，74］．载脂蛋白e有几种不同的形式，或等位基因:

•载脂蛋白e ε2是罕见的，已知对这种疾病有一定的保护作用。与APOE ε4不同，携带这种等位基因的人通常会在晚年患上这种疾病。

•APOE ε3是最常见的等位基因，被认为在疾病的发展中起中性作用，即既不降低也不增加疾病的风险[75-81］．

•载脂蛋白e ε4等位基因增加了阿尔茨海默病的危险，同样与疾病的早期发病有关。具有较多APOE ε4等位基因的男性会增加患老年痴呆症的危险。APOE ε4被称为危险变量质量，因为它扩大了一个人积累疾病的危险。获得APOE ε4等位基因通常并不意味着一个人会患上阿尔茨海默病。少数携带载脂蛋白e ε4等位基因的人从未患病，而其他没有载脂蛋白e ε4等位基因的人则会发病。

诊断

全基因组关联研究(genome -wide association study, GWAS)，又称全基因组关联研究(whole genome association study, WGA study，或WGAS)，是在遗传水平上诊断疾病的工具。GWASs通常关注单核苷酸多态性(SNPs)与重大疾病等性状之间的关系[82-91］．研究人员已经确定了生物体基因组中的不同区域，这些区域已知会导致阿尔茨海默氏症或增加其风险[92-95］．

一种被称为全基因组测序的技术一次性决定了一个人基因组的完整DNA分组。另一种被称为全外显子组测序的技术可以观察基因组中专门为蛋白质编码的部分。利用这两种方法，专家们可以发现增加或防止疾病危险的新品质[46，96-One hundred.］．最近的发现促使人们对阿尔茨海默氏症所需的自然途径有了新的体验，也许有一天会导致可行的代诊。

结论

到目前为止，还没有治愈阿尔茨海默氏症的方法，但是有很多方法应该可以让人们在这种情况下生活得很好。这将包括药物和非药物的考虑，支持和练习。

个人应该有机会与专家讨论他们的分析。这可能是一个专家或心理健康培养，临床医生，词汇相关的顾问或全科医生。可获得的支持数据以及进一步的劝诫在帮助人们保持身体和理性健康方面是至关重要的。专家，例如，全科医生和记忆管理或社区阿尔茨海默氏症协会的工作人员可以提示什么可能最好地解决个人和那些倾向于他们的问题。

有治疗阿尔茨海默氏症的药物可以暂时缓解一些副作用或在少数人身上减少他们的运动。(章节中的名称是这些药物的常规品牌。)

处于轻度或直接阿尔茨海默病或混合性痴呆阶段的男性，将定期推荐一种药物，例如多奈哌齐(如Aricept)，里vastigmine(如Exelon)或加兰他敏(如Reminyl)。这种药物可能有助于解决记忆问题，增强注意力和灵感，并有助于日常生活的某些部分，例如烹饪、购物或休闲活动。处于中度或重度阿尔茨海默病或混合性痴呆阶段的男性可能会被提供另一种药物:美金刚(例如依必xa)。这可能有助于心理能力和日常生活，并简化心烦意乱或测试实践，例如，干扰和幻觉。欲了解更多数据，请参阅情况介绍407，治疗阿尔茨海默病感染的药物。

如果有人感到气馁或不安，也可以尝试谈话治疗(例如智力行为治疗)或药物治疗(例如抗抑郁药)。指导可以帮助个体根据结论做出改变。

有许多方法可以帮助人们保持自主和适应记忆的不幸。这些方法包括一些方便的事情，比如建立一个例行公事或每周使用一个药盒。还有其他辅助创新项目，例如，电子更新和时间表计时。欲了解更多数据，请参阅简报526，应对记忆不幸。

对于患有阿尔茨海默氏症的人来说，他们喜欢的锻炼是有帮助的。许多人通过阅读或猜谜来练习他们的心灵。有证据表明，参加会议以保持理性的动态有助于(主观激励)。传记工作，即一个人分享他们的背景，并做出个人记录，可能有助于记忆，心态和繁荣。随着痴呆症的加剧，许多人喜欢更广泛的记忆练习。

一段时间后，个人行为的变化，例如，不安或敌意变得更有可能。这些行为通常是一个人有麻烦的迹象。这可能来自一种医学状况，例如，折磨;因为他们误判了某事或某人;也可能是因为他们感到困惑或力量不足。个性化的方法应该寻找并试图解决隐藏的原因。一般的非药物方法通常还会提供额外的帮助。这些方法包括社会合作、音乐、记忆、锻炼或其他对个人很重要的锻炼。大多数情况下，他们都是在考虑使用额外的药物，尤其是抗精神病药物之前尝试的。

参考文献

1. Caldeira GL，等。阿尔茨海默病转录受损:线粒体功能障碍和氧化应激的关键作用。老年痴呆症杂志，2013;
2. 弗莱明JL，等。氧化应激在阿尔茨海默病异常DNA甲基化中的作用Curr Alzheimer res 2012;9:1077-1096。
3. Venkateshappa C，等人。随着年龄的增长，人类海马体和额叶皮层的氧化应激升高和抗氧化功能下降:阿尔茨海默病神经退行性变的意义神经化学，2012;37:1601-1614。
4. 活性氧在阿尔茨海默病中的免疫致病作用。伊朗过敏哮喘免疫。2012; 203 - 216。
5. 金·K等。韩国老年人三种trail - making测试的比较:轻度认知障碍的黑色和白色trail - making测试完成率较高。老年痴呆症帕金森病。2016;6:39。
6. 吴勇，等。阿尔茨海默病或遗忘性轻度认知障碍患者视网膜观察研究。中华眼科杂志。2016;7:545。
7. 周B，等。轻度认知障碍的上海队列研究:研究设计和基线特征。中华老年痴呆症杂志，2016;6:422。
8. Shinno H，等。快速眼动睡眠参数的改变可以预测从轻度认知障碍到阿尔茨海默病的后续进展。老年痴呆症帕金森病。2016;6:18。
9. 双相情感障碍的认知障碍:与精神分裂症的认知障碍的比较。双相情感障碍。2016;2:106。
10. 多发性硬化症患者认知障碍的队列研究。《医学杂志》2015;2:161。
11. 辛特拉MTG等。P300诱发电位和阿尔茨海默氏症轻度认知障碍进展的风险:文献综述。神经生理学杂志。2015;6:322。
12. Nicole S，等。x连锁严重免疫缺陷联合基因治疗的安全模式。中国生物医学工程学报，2012;
13. 抗转移基因治疗在晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者中的应用。细胞科学进展。2013;S15-001。
14. Ann P，等。兽医角膜基因治疗研究进展。中国兽医科学，2013;S8-001。
15. David MM和Roland WH。肝脏导向腺相关病毒基因治疗血友病。中国生物医学工程学报。2013;S1-009。
16. Takayoshi W，等人。双β-丙氨酸取代纳入12环吡咯-咪唑聚酰胺延长DNA小槽识别。Adv Tech生物医学。2016;4:175。
17. 家族性非髓样甲状腺癌遗传学的新发现。甲状腺疾病杂志2015;4:e119。
18. 饶AA，等。结肠癌基因突变的计算分析揭示了微卫星在突变发生中的可能作用。蛋白质组学生物信息，2008。
19. 王霞。乳腺癌中癌基因突变状况的探讨。下一代序列与应用。2014;1:103。
20. 线粒体功能在癌症发生中的生物物理和生化嬗变。《生物化学》2013;2:137。
21. 生活在美墨边境的拉丁美洲人乳腺癌基因检测意识、态度和意图:一项定性研究。社区医学卫生教育，2012;2:152。
22. 综合癌症疗法:治疗人以治愈癌症。微炎症。2016。
23. 莱FD，梁光。对去甲基化药物在表观遗传癌症治疗中的再思考。J Mol Pharm Org Process res 2016;4:133。
24. Khalid A和Javaid MA。基质金属蛋白酶:癌症治疗的新靶点。癌症科学。2016; 8:146。
25. 癌症治疗中的药物载体:给药、配方和特性。IJPR。2016.
26. 董杰，等。靶向ROS用于癌症治疗。化疗(洛杉矶)。2016; 5:199。
27. 人操作系统。癌症治疗中的药物纳米载体(脂质体和胶束)。中国生物医学工程学报。2016;7:e138。
28. 超声介导的癌症治疗作为一种非侵入性和可重复的治疗策略。J App Pharm. 2016;8:2。
29. Efferth T和Shan L.用于癌症治疗的天然产品“经济上的成功是可以实现的吗?中国植物科学。2016;5:E174。
30. 蔷薇花坛厘米。探讨fingolimod在癌症治疗中的潜在作用。医学化学(洛杉矶)。2016; 6:195。
31. Fernández A.基于抑制代谢应激途径的抗癌治疗。代谢组学。2016;6:e144。
32. 她的SC和她的c靶向DNA双链断裂修复癌症治疗。中华药理学杂志2015;9:E106。
33. 斯蒂芬森D等人。阿尔茨海默病和帕金森病在治疗发展中面临着共同的挑战:竞争前联盟的作用，对抗重大疾病的联盟。中华老年痴呆病杂志。2015;5:344。
34. Utkin YN，等。帕金森病的动物模型告诉我们哪些与发病机制有关的独特的尼古丁乙酰胆碱受体?中华老年痴呆病杂志。2015;5:382。
35. Calderón-Garcidueñas L，等。墨西哥城居民空气污染相关神经参与的肠道屏障:注意肠道，与帕金森病风险相关的变化范式的演变。中华老年痴呆症杂志，2015;
36. Devasena T和Francis a.p.。纳米毒性诱发的阿尔茨海默病和帕金森病:离诊断不远了。中华老年痴呆症杂志，2015;
37. 山本T，等。一种监测帕金森病吞咽的新型磁性装置的评估。神经生理学杂志。2015;6:267。
38. 圣地亚哥JA，等。了解饮食在帕金森病中的作用可能会导致更好的疾病管理。中国临床医学杂志2015;5:e135。
39. GABAA激动剂和NMDA拮抗剂联合使用可能对阿尔茨海默病和帕金森病有治疗或预防作用?中国细胞病理学杂志。2015;6:298。
40. Olalekan O和Sanya OJ。鱼黑素细胞NMDA R/VDR;帕金森病的受体靶向治疗模式及机制。中国生物医学工程杂志。2014;3:14 4。
41. Arkun K，等。路易体对帕金森病黑质神经元线粒体DNA拷贝数和缺失负担的影响。中华老年痴呆症杂志，2015;
42. Tortolero GS，等。弥漫性路易体病和帕金森病伴痴呆的脑电图表现。《大脑失调》杂志2015;4:156。
43. 王晓华，等。脑深部刺激治疗对帕金森病自主神经紊乱及相关症状的影响《大脑失调》杂志2015;4:150。
44. Stephens SJ，等。氟西汀诱发的非典型血清素综合征伴有幻觉伪装成帕金森综合症中华医学杂志2014;3:147。
45. Mohammed NB，等。单剂量确实有影响!一个有趣的帕金森氏高热综合征病例。《神经失调》杂志2014;2:191。
46. Oguro H，等。重复经颅磁刺激治疗帕金森病冷漠和抑郁的随机试验中华神经医学杂志。2014;5:42。
47. FMT-PET用于帕金森病的早期诊断。中华神经科杂志2014;2:i104。
48. McDonald KR，等。帕金森病行为障碍中的人格类型。中华神经科学杂志，2014;5:533。
49. Haram A，等。RBD在早期帕金森病中的临床相关性老年痴呆症帕金森病。2014;4:174。
50. 冈田Y，等。帕金森病体位畸形的康复:一项更新和新发现。中华物理学报。2014;4:233。
51. 冈田Y，等。以kinect为基础的帕金森病患者的居家姿势评估和视觉反馈训练改善姿势。《中华医学杂志》2014;4:232。
52. Vanessa KH，等。强直性运动对STN DBS后帕金森病患者步态冻结的影响。老年痴呆症帕金森病。2014;4:17 7。
53. 帕金森病相关蛋白的初步集论类型分析。老年痴呆症帕金森病。2014;4:17 7。
54. Bitner A，等。多药相互作用在波兰帕金森病和动脉高血压药物治疗安全性中的作用药物警戒，2014;2:151。
55. Barboza NM，等。基于运动的干预对帕金森病患者生活质量的影响:前瞻性研究J瑜伽物理医生。2014; 4:170。
56. 特纳TH，等。表皮生长因子(EGF)与进展期帕金森病的记忆和执行功能相关。老年痴呆症帕金森病。2014;4:14。
57. Hanby MF，等。帕金森病和冷漠患者的情绪和认知处理缺陷。老年痴呆症帕金森病。2014;4:15。
58. Camargo CHF，等。直立性低血压及其与帕金森病临床病程的关系老年痴呆症帕金森病。2014;4:15。
59. Seitz RJ，等。健康受试者和脑卒中和帕金森病患者视运动协调监测:使用pablor设备的应用研究神经康复杂志。2014;1:13 3。
60. Bryan Lieber BA，等。运动传感器评估和监测帕金森氏症的医疗和手术管理。《国际物理医学康复杂志》2014;2:221。
61. Leroi等人。帕金森病中的冷漠和情绪迟钝。《大脑失调》杂志2014;3:141。
62. 用人诱导多能干细胞模拟帕金森病。克隆基因，2014;3:e113。
63. 经典神经递质和神经肽参与帕金森病:一个多神经递质系统。中华细胞病理学杂志。2014;5:366。
64. Byl N，等。康复技术支持的有氧运动可以改善帕金森病患者的行动能力和平衡能力:一份质量保证报告《国际物理医学康复杂志》2014;2:220。
65. 帕金森病中的跌倒:短步的相关性。中华物理学报。2014;4:209。
66. Sadek HL，等。帕金森病发病机制中的炎性细胞因子中华老年痴呆病杂志。2014;
67. Suvorit SB等。流行性腮腺炎感染患者并发脑后帕金森症1例报告。中华神经感染杂志2014;5:162。
68. 旨在减少帕金森病运动症状的康复治疗。国际物理医学康复杂志2014;S5:009。
69. Wheeler CJ，等。t淋巴细胞缺乏加剧帕金森病6-OHDA单侧损伤大鼠模型的行为缺陷。中华神经医学杂志。2014;5:209。
70. 毛佳杰，等。帕金森病患者的突出非运动症状和疼痛。神经生理学杂志。2014;5:208。
71. 非侵入性脑刺激及其在帕金森病和中风康复中的假想作用部位。国际神经康复杂志2014;1:e103。
72. 宫崎Y，等。MIBG心肌显像可预测早期帕金森病磨损现象的发生。《神经失调》杂志2014;2:154。
73. 帕金森病深部脑刺激后的认知改变:一项重要综述。《大脑失调》杂志2014;3:116。
74. 延迟听觉反馈对与帕金森氏病相关的运动障碍言语的影响因素。美国耳聋助听器杂志2014;2:106。
75. Amran S，等。阿司匹林、扑热息痛和萘普生与硫酸镁的药代动力学研究。医药肛管学报2015;6:372。
76. Maheswari PD等人。低溶性萘普生配方研制中的胶束增溶。医药注册事务。2013;2:108。
77. Rothman KJ和Lanza LL估计与用于镇痛的对乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生钠相关的致命事件的风险。《中国医药卫生杂志》2013;2:124。
78. Silva Solon LG，等。萘普生钠悬液与萘普生钠悬液的比较生物利用度。中华生物医学杂志。2010;
79. Setiawati E，等。两种萘普生钠片制剂在健康人体内的生物等效性研究。中国生物等效学报。2009;1:028-033。
80. Reddy YR等人。超高效液相色谱法同时快速测定复方片中琥珀酸舒马曲坦和萘普生钠的含量。中国生物医学杂志，2011;2:121。
81. 阿比德先生和塞尔克FW。抗氧化疗法:是改善心血管健康的途径吗?医药肛管学报2015;6:323。
82. 罗伯斯L等人。氧化应激在胰腺炎发病机制中的作用:抗氧化治疗的作用。《胰病杂志》2013;3:12 2。
83. Azu OO。高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)时代的男性生殖道:抗氧化治疗的意义。J AIDS Clinic res 2012;3:169。
84. 药用植物和癌症的DNA甲基化。中国植物科学。2015;4:e161。
85. Teschler S，等。人类癌症中核糖体RNA基因的异常DNA甲基化。Mol biology . 2015;4:128。
86. 王毅，等。ercc6基因在老年性皮质性白内障晶状体组织中表达及DNA甲基化的改变。中华眼科杂志2015;6:392
87. 苏娟，等。用于DNA甲基化高通量测序数据的生物信息学工具研究进展。《遗传基因》2012;1:107。
88. Szilagyi K，等。探索MYLK的DNA甲基化对急性呼吸窘迫综合征差异的影响。中华肺科杂志2013;3:e127。
89. 刘杰，等。液相色谱串联质谱法用于全球DNA甲基化和羟甲基化的测量。蛋白质组学学报。2013;S2:005。
90. 慢性髓系白血病的DNA甲基化研究。J Mol Genet Med. 2014;08:118。
91. Gigek CO，等。衰老过程中SIRT1、IGFBP-3和CAV1启动子DNA甲基化。Transl Med(森尼维尔)。2014; 4:133。
92. Patten DA，等。活性氧:处于神经退行性变的中间。老年痴呆症杂志2010;2:S357-367。
93. 史密斯马，等。阿尔茨海默病中铁的积累是氧化还原生成自由基的来源。美国国家科学研究院。1997; 94:9866 - 9868。
94. 糖尿病患者痴呆风险:一项基于人群的队列研究。美国流行病学杂志，1997。
95. 自由基在环境污染物和毒物毒性中的作用。临床毒理学杂志2013;S13:e001。
96. Butnariu M和Samfira I.自由基和氧化应激。J Bioequiv Availab. 2012;4: iv-vi。
97. 自由基的作用和保护机制。药物蛋白质组学杂志。2012;3:e129。
98. 尼克南M，等。膳食抗氧化剂对冠状动脉疾病患者的抗炎作用内分泌代谢综合征。2015;4:207。
99. 阿尔茨海默病神经纤维缠结成熟过程中泛素与天冬氨酸421处tau蛋白早期截断有关。中华外科杂志。2016;1:21 2。
100. Paris D，等。阿纳他滨可减弱P301S tau转基因小鼠的tau磷酸化和低聚化。《大脑失调》杂志2014;3:126。