研究与评论:微生物学与雷竞技苹果下载生物技术杂志
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收到日期:17/04/2018;接受日期:08/05/2018;发表日期:18/05/2018
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微生物群系是指微生物中庞大的种群胃肠在保健和预防疾病方面起着重要作用。它在婴儿出生后立即发育，母乳喂养尤其有利，因为母乳含有各种低聚糖(HMO)，这是支持微生物组建立的益生元。微生物组在远离胃肠道的位置也有多种影响。微生物组-肠道-大脑轴的识别表明，微生物组在大脑功能中起着关键作用。它还会影响免疫调节、内分泌系统和中枢神经系统。它是对几种健康问题进行治疗干预的目标;胃肠疾病、认知、焦虑、情绪、社交等发育指标和癌症治疗。膳食成分，如蛋白质、脂肪、益生元和多酚，会引起微生物群的变化。饮食、微生物组和健康之间的密切关系表明，饮食调节可以指导促进健康的微生物组的形成，从而在整个生命周期中保持健康。营养现在需要针对微生物组的有效管理，因为已经确定，微生物组的最佳功能将在健康维护和疾病避免方面取得重大改进。
保持健康和避免疾病显然是积极和富有成效的生活的重要方面。近年来，很明显，保持最佳健康的一个主要因素取决于我们复杂的胃肠道系统的正常运作。
不幸的是,肠胃障碍非常常见，包括40多种急性和慢性胃肠道疾病，从常见的消化系统疾病到严重的危及生命的疾病。消化系统疾病，包括胃肠道和肝脏疾病，在整个欧洲都很常见，2008年在28个欧盟成员国造成50多万人死亡，在整个欧洲，包括俄罗斯和其他非欧盟国家，造成90多万人死亡[1]。在美国，估计有8%的人患有慢性消化系统疾病，6%的人患有急性消化系统疾病，43%的人患有间歇性消化系统疾病[2]。消化系统疾病是美国因病致残的第二大原因，超过200万美国人在某种程度上受损。与消化系统疾病相关的总经济成本估计每年超过500亿美元。清楚地了解胃肠道及其有效的管理对于有效的健康维护至关重要。
胃肠道健康受到四个主要因素的影响;也就是微生物群，胃肠道粘膜饮食以及与环境中的病原体的相互作用。微生物群是在胃肠道中定植的微生物群。胃肠道内壁形成粘膜，由消化上皮、肠道相关淋巴组织和覆盖在上皮上的粘液组成。饮食中的食物成分不可避免地会与微生物群相互作用并改变它们。摄入食物也会带来将病原体引入胃肠道的风险，这些病原体也会与微生物群相互作用。现在人们普遍认为，微生物组对胃肠道健康有重大影响，管理微生物组对保持健康和避免疾病至关重要。
胃肠道微生物
人们早就认识到胃肠道中含有大量的各种微生物。它包括细菌、真菌、古菌、原生动物和病毒。这种微生物群通常被称为微生物群。这是不严格正确的，因为“微生物组”实际上是指一个系统中微生物基因组的集合，“微生物区系”是指微生物的集合。然而，术语微生物组通常用于胃肠道的微生物种群，在这篇综述中也是如此使用。微生物群当然也包括它们基因组。
胃肠道微生物群的大小不容易估计，多年来通常被认为是人体细胞数量的10倍。然而，最近的估计大大减少了这一数字。在胃肠道内，结肠是细菌总数的主要贡献者，而胃和小肠的贡献微不足道。冒号大约包含3.9 x 1013细菌细胞。据估计，一个70公斤重的人体内的细胞总数为3.0 x 1013。这使得细菌细胞与体细胞的比率为1.3 [3.]。然而，3.9 x 10的人口13微生物仍然是一个极其庞大的数量，微生物组对人类健康产生多重影响也不足为奇。
微生物组中超过90%的细菌属于两个门(分类上的主要划分)，拟杆菌门和厚壁菌门。在微生物组中最常见的细菌属有;双歧杆菌，乳酸菌，拟杆菌，瘤胃球菌，梭状芽孢杆菌，大肠杆菌，链球菌和葡萄球菌。不同种类的双歧杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和瘤胃球菌属一般认为是有益健康的，而梭状芽胞杆菌，埃希氏菌，链球菌和葡萄球菌可能是致病的。因此，不同细菌种类之间的平衡对我们的健康有重大影响。如果正常的平衡被破坏，我们就会出现一种称为生态失调的情况，即共生或无害微生物与致病微生物之间的不平衡。
虽然上面列出了微生物组中的主要细菌种类，但通过分析粪便样本，实际上已经检测到1000多种不同的细菌。然而，任何一个个体的微生物群落中通常只有大约160个这样的物种[4]。显然，微生物组是一个极其庞大和复杂的微生物组合。因此，对我们自己的健康和福利来说，微生物组的活动是为了保持健康和避免疾病。
微生物群落中的微生物种群产生了大量的产品。细菌在大肠内发酵纤维和蛋白质，产生短链脂肪酸，乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，它们是结直肠组织的关键能量来源，并维持组织完整性。短链脂肪酸也被吸收到血液中，影响免疫功能和肺等组织的炎症。然而，一些蛋白质发酵产物，如氨、酚和硫化氢也可能是有毒的。双歧杆菌属能产生维生素K、B12、生物素、叶酸、硫胺素[5]。次生胆汁酸的合成是人体脂质运输和周转的重要组成部分，是通过细菌介导的乳酸菌，双歧杆菌属和拟杆菌。许多生物活性脂类是由细菌产生的，包括脂多糖，革兰氏阴性细菌细胞壁的一种成分，可引起组织炎症。
除了合成许多化合物外，微生物组中的基因还允许产生许多我们自己的细胞不能产生的酶。这种额外的酶的供应影响消化和健康。事实上，人类胃肠道中的微生物多样性可能归因于降解营养物质所需的微生物酶能力的谱，特别是被人类消耗而不能在小肠中消化的多种形式的复杂多糖。拟杆菌门专门分解复杂的植物多糖，因此在饮食中引入植物来源的碳水化合物将促进拟杆菌门的数量[6]。另一方面，微生物组中拟杆菌门的低水平与肥胖有关，肥胖本身可能是由于饮食中植物性多糖含量低造成的。结肠的细菌植酸酶降解存在于谷物中的植酸，释放出钙、镁和磷酸盐等矿物质，并使这些矿物质为宿主组织所用。降解粘蛋白的酶帮助细菌满足能量需求，并协助胃肠道粘膜屏障的正常循环[7]。
微生物群的一个重要特征是个体之间的巨大多样性。这比人体的基因组变异要大得多。就宿主基因组而言，人类个体之间大约99.9%是相同的，但就胃肠道微生物组而言，彼此之间可能有80-90%的差异。这表明，在个性化医疗中，利用微生物组中包含的变异将比使用针对相对恒定的宿主基因组的个体患者的遗传数据更有成效[8]。
微生物群的发展
鉴于微生物组在健康和疾病方面的多重作用，重要的是在婴儿体内迅速建立有益的微生物组。虽然胃肠道细菌定植始于胎儿下子宫，但婴儿的微生物群只有在出生后才完全建立起来。
导致婴儿微生物群变化的一个主要因素是出生时的分娩方式。顺产婴儿的微生物群与母亲阴道和粪便中的微生物群非常相似。这是通过婴儿通过产道时母亲阴道-肛周微生物的垂直转移发生的。对于阴道出生的婴儿，乳酸菌，普雷沃氏菌，或Sneathiasp .在微生物群中占主导地位，但在几个月内会有较大的分布双歧杆菌属和拟杆菌(9]。
相比之下，剖腹产出生的婴儿的微生物群包括从母亲和其他人的皮肤表面水平转移的细菌，以及在较小程度上来自出生地的细菌。这往往会导致婴儿微生物群以葡萄球菌,棒状杆菌,丙酸菌属的比例较低的双歧杆菌和拟杆菌spp。
这些初始新生微生物群的差异可能具有重要的健康后果，因为属双歧杆菌属和乳酸菌被认为是有益健康的，而一些葡萄球菌和梭状芽胞杆菌具有致病潜力。
除了细菌属的差异外，与顺产婴儿相比，手术出生的婴儿肠道微生物组显示出较少的多样性。这可能很重要，因为一般来说，胃肠道内微生物多样性的增加被认为是有保护作用的，而低多样性与各种人类疾病有关，包括炎症性肠病和肥胖。因此，分娩方式似乎是婴儿微生物群发育的一个重要因素，因为手术分娩的婴儿错过了通过产道灌输母亲阴道微生物群的独特机会。
微生物群在出生后立即开始聚集，在生命的第一年，婴儿的饮食是形成微生物群的最重要因素之一。饮食对微生物群发育的影响在不同喂养方式(母乳喂养和配方奶喂养)的婴儿中得到了清楚的说明。母乳喂养通过指导肠道微生物组的适当组装和活动，促进婴儿健康[10]。这是母乳的一个重要好处，因为儿童早期的定殖不足可能导致生态失调(或共生生物和致病生物之间的不平衡)，这可能增加对各种免疫相关致病状态的易感性[9]。
母乳喂养的好处与母乳的质量有关，母乳中含有蛋白质、脂肪、碳水化合物和各种免疫球蛋白。人乳的碳水化合物部分包括5至23克/升的特定低聚糖，其中含有由聚焦化和/或唾液化n -乙酰乳酸胺单元拉长的乳糖还原末端。人乳低聚糖(HMO)是牛奶中含量仅次于乳糖和脂类的第三大成分，由多种单糖组成，即葡萄糖、半乳糖、焦糖、n -乙酰神经氨酸和n -乙酰葡萄糖胺[11]。
婴儿缺乏消化HMO所需的酶，因此大多数HMO未经过修饰就到达结肠，在那里它们会影响微生物群的发育。它们在结肠中发酵，主要由双歧杆菌属和细菌型物种，以产生短链脂肪酸。只有几个双歧杆菌属和拟杆菌物种可以使用HMO作为唯一的碳源。因此，HMOs通过选择性刺激富双歧杆菌和富杆菌菌群的发育具有明显的益生元效应。
此外，HMO亦被视为抗黏附抗菌剂[12]。为了定植或侵入宿主细胞，大多数细菌、病毒或原生动物病原体需要附着在胃肠道细胞上的碳水化合物结构或受体上。各种HMO与这些受体结构相似，当病原微生物与HMO结合而不是与胃肠道细胞结合时，它们就充当了诱饵。这降低了病毒或细菌感染的风险，因为病原体与未消化的HMO一起被排出。
配方奶喂养的婴儿缺乏HMO的好处，而且还表现出大量存在葡萄球菌、厌氧链球菌和梭状芽孢杆菌的微生物群双歧杆菌属。一些研究表明，纯配方奶喂养的婴儿更容易被大肠杆菌，梭状芽孢杆菌，b . fragilis组的乳酸菌含量明显高于纯母乳喂养组。
最近，配方奶得到了改进，特别是加入了一些HMO，这使得配方奶喂养的婴儿有可能建立富含双歧杆菌的微生物群。然而，与母乳喂养的婴儿相比，配方奶喂养的婴儿的微生物组仍有明显的特征，如过度代表梭状芽孢杆菌(13]。
在哺乳期，微生物群主要由双歧杆菌组成。在断奶期开始时，随着固体食物的引入和母乳喂养的继续，以拟杆菌门和厚壁菌门为主的成体型复杂微生物群开始建立。在大约三岁的时候，人类获得了一个稳定的微生物群，主要由拟杆菌门、普雷沃氏菌门和其他厚壁菌门组成。
在一个正常、健康的个体中，胃肠道有一个由各种微生物组成的微生物群，这些微生物显示出以口服耐受共生细菌和良性抗原为标志的免疫稳态。20岁至75岁的成年人体内的微生物群相对稳定。老年人体内的微生物群发生了变化。虽然拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)在成人和老年人微生物群中都占主导地位，但厚壁菌门亚群发生了明显的变化，该门的多个成员随着年龄的增长而减少。相反，在老年人中，兼性厌氧菌(如葡萄球菌和芽孢杆菌)和变形菌(如大肠杆菌)的比例会增加。双歧杆菌在老年人中减少，这种菌株被认为是一种重要的益生菌，具有维持微生物组稳态和预防致病性感染的功能。
饮食对微生物群的影响
在人类中，随着饮食模式在生命的前三年的发展，饮食在产生微生物组的组成变化和多样性方面起着主要作用。随着饮食的变化，如断奶到固体食物，微生物组的分类组发生了重大变化。向母乳喂养的婴儿引入餐桌食物导致肠杆菌和肠球菌数量迅速增加，随后是拟杆菌属、梭状芽孢杆菌和厌氧链球菌的逐步定植。然而，在配方奶喂养的婴儿中，向固体食物的过渡对胃肠道菌群没有那么大的影响。随着饮食中固体食物量的增加，母乳喂养和配方奶喂养的婴儿的菌群都接近成人，拟杆菌门和厚壁菌门共同占主导地位，而且菌群组成更稳定[14]。改变饮食习惯可在24小时内引起大量暂时的微生物变化[15]。因此，在整个生命过程中，适当的饮食是非常重要的，以确保微生物群的充分发育和维持。
在成体中，微生物组具有分解植物多糖和异种生物化合物以及维生素生物合成的能力。拟杆菌门专门分解复杂的植物多糖，因此在饮食中引入植物来源的碳水化合物将促进拟杆菌门的数量。
与这些观察结果一致，微生物组中拟杆菌门的低水平与肥胖有关，而肥胖本身可能是由于饮食中植物性多糖含量低造成的。因此，这些结果进一步支持了这样一种观点，即富含植物物质的饮食促进了对人类宿主有益的微生物群落结构和代谢物的产生[14]。
短期食用完全由动物或植物产品组成的饮食会迅速改变微生物群。以动物源性食物为基础的饮食增加了耐胆汁微生物的丰度(Alistipes, Bilophila和拟杆菌)，并降低了代谢膳食植物多糖的厚壁菌门(玫瑰菌属，直肠真杆菌和瘤胃球菌属bromii）.在一项涉及98人的研究中拟杆菌菌群以及高动物脂肪或蛋白质饮食，而普雷沃氏菌肠型与高碳水化合物饮食有关[16]。高饱和脂肪饮食似乎能增加厌氧菌群总数以及拟杆菌和嗜Bilophila的相对丰度[15]。微生物活性反映了食草哺乳动物和食肉哺乳动物之间的差异，反映了碳水化合物和蛋白质发酵的比较。这些结果表明，微生物组对改变的饮食迅速做出反应。
益生元是支持微生物群的有趣候选者。这些是不可消化的食物成分，通过它们在胃肠道中的选择性代谢，对微生物组有有益的影响[17]。如上所述，HMO作为益生元它们不用于身体的生长，但在婴儿体内建立有效的微生物群方面发挥着重要作用。
益生元在改变微生物群方面具有巨大潜力[18]。水果、蔬菜、谷物和其他可食用植物是构成潜在益生元的碳水化合物的来源。有广泛的商业生产的益生元，如;-葡聚糖、环糊精、低聚果糖和菊糖、低聚半乳糖、乳果糖和低聚麦芽糖。益生元可以选择性地支持胃肠道细菌的生长，促进免疫功能，并表现出抗病毒活性。有些能促进矿物质吸收，调节新陈代谢。
支持微生物群是人类营养中另一个可能被忽视的方面。一般来说，良好的营养是为了满足身体生长对蛋白质、能量、维生素和矿物质的需求。然而，营养现在也需要针对微生物群的有效管理，因为这对健康维护和疾病避免具有压倒一切的影响。在未来，我们需要确保营养为人体提供营养，也为微生物群提供足够的营养。
微生物组的功能
从出生开始，胃肠道微生物群就对人类和动物的健康至关重要，因为它有助于维持胃肠道的稳态束。微生物群是防止病原微生物增殖的屏障。它在初乳、母乳、配方奶和婴儿断奶食品的消化和代谢中起着重要作用，在成人中起着各种各样的食物。它还活跃于毒素和药物的分解，维生素的合成和离子的吸收。微生物组产生免疫调节代谢物，如短链脂肪酸，在维持免疫系统，包括对食物抗原的耐受性方面很重要。短链脂肪酸如丁酸、丙酸和乙酸也作为肠上皮细胞的主要能量来源，因此可能加强粘膜屏障。
此外，胃肠道微生物组允许合成有益的营养物质，如维生素[5]。它也参与蛋白质分解代谢。结肠中的微生物群是一个蛋白质水解活性很强的地方，因为它每天接受大约12-18克蛋白质。结肠内的蛋白水解活性主要归因于该属拟杆菌，梭状芽胞杆菌，丙酸杆菌，梭杆菌，链球菌,乳酸菌(19]。如前所述，来自微生物组的酶还可以提高从固有潜力较低的膳食成分(如复合碳水化合物和植酸)中获得的能量。
微生物组对宿主早期免疫系统的发育和生理具有深远的影响，并影响晚年的健康和疾病。微生物群的发育是正常免疫系统发育所必需的，无菌小鼠的免疫功能丧失表明了这一点[20.]。微生物组产生的一些代谢物也刺激胃肠道中的神经内分泌细胞，因此，微生物组在胃肠道功能的内分泌调节中起着重要作用。因此，微生物组通过促进营养物质的最佳消化和吸收，调节能量代谢，预防粘膜感染，调节免疫系统，有助于调节宿主稳态系统以及内分泌调节[21]。
成人和婴儿的许多疾病都与微生物组有关，包括胃癌、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、炎症性肠病、肥胖和坏死性小肠结肠炎。年轻小鼠体内微生物群的破坏导致内脏疼痛感知的长期变化，这是应激相关疾病(如肠易激)的特征并发症状(22]。
针对不同动物物种的各种研究报告了急性和急性呼吸道感染时微生物群落的变化慢性胃肠道疾病。最常见的变化是细菌门厚壁菌门(即乳螺科，瘤胃球菌科，粪杆菌)和拟杆菌门(Bacteroidetes)，同时变形菌门(Proteobacteria，例如:大肠杆菌）.
然而，现在很明显，微生物组不仅影响胃肠道中的事件，而且具有远距离效应，从胃肠道到大脑都有影响。虽然大脑调节胃肠道功能的能力早已被认识到，但这种关系的双向性质直到最近十年才被阐明。现在已经认识到，微生物组通过代谢、神经内分泌和免疫系统影响大脑和中枢神经系统的功能，并影响认知发展[23，24]。
这导致了一个相对较新的概念，即胃肠道和大脑之间存在一种由微生物组调节的通信途径。这就产生了术语“微生物-肠道-大脑”轴。这一概念将调节大脑可塑性和影响正常社会和认知行为(如学习和记忆)早期发展的功能归因于微生物组。
通过饮食方式管理微生物群现在有可能改善人类的身体和情感健康。它还为治疗肠易激综合症、焦虑、抑郁和阿尔茨海默病等多种疾病提供了可能性。25]。
微生物组的另一个重要功能可能是癌症治疗。细菌可调节各种化疗和免疫治疗药物的抗肿瘤疗效[26]。在一项临床试验中，对抗癌治疗有反应的患者的微生物组中有大量的Faecalibacterium属。然而，无反应的患者在其微生物组中显示出高丰度的细菌碘[27]。这些结果表明，微生物组可能调节黑色素瘤患者对抗癌免疫治疗的反应。很可能会有治疗在调节接受蚁癌免疫治疗的患者的微生物组方面的优势。
健康微生物群的特征
显然，健康的微生物群是可取的，但健康的定义和测量是困难的。健康通常被定义为没有疾病。此外，尽管许多微生物组的研究都集中在疾病上，但更好地了解健康的微生物组将有助于开发新的微生物组诊断和治疗方法[28]。
婴儿微生物群在诸如拟杆菌，副杆菌，梭状芽孢杆菌，乳酸菌，双歧杆菌和prausnitzii粪杆菌被证明是健康微生物群的决定因素。一旦形成，它们就是短链脂肪酸的主要生产者，短链脂肪酸是不可消化碳水化合物的重要能量来源。许多植物性食物富含不可消化的碳水化合物，因此微生物组在帮助利用这些食物成分方面发挥着重要作用。短链脂肪酸是有价值的化合物，因为它们具有免疫调节作用，抑制常见病原体，并可能具有抑制肿瘤的特性。微生物群的发育是免疫系统教育的基本要求，在生命早期建立这些有益的属可以促进免疫耐受，从而可以减轻或消除自身免疫性疾病[28]。
健康微生物组的一个重要参数是稳定性，包括抵抗力和恢复力[29]。稳定性取决于微生物组抵抗压力变化(抗性)或在与压力相关的扰动(恢复力)后恢复平衡状态的能力。例如，健康的微生物群有能力抵抗由于病原体的进入、饮食的改变或抗生素等药物的施用而引起的扰动，并在之后恢复到健康状态。经过抗生素治疗后，健康的微生物群通常会在几周后恢复到以前的状态。面对持续的和潜在的破坏性扰动，人类微生物组保持稳定的能力对于维持健康和避免疾病是重要的。
微生物群的高度多样性通常也与良好的健康有关。相反，从肥胖到炎症性肠病以及1型和2型糖尿病等疾病的微生物组明显缺乏多样性。
抗生素还会导致微生物群落多样性的急剧减少，这将损害其排除病原体的能力。抗生素对微生物群的破坏通常与腹泻、胃肠道生理改变和碳水化合物代谢异常有关。这可能会使一个人处于机会性病原体感染的风险中，例如梭状芽孢杆菌或白念珠菌。低出生体重新生儿使用抗生素可导致坏死性小肠结肠炎的发生，这种疾病中的微生物失调被认为是直接导致疾病的发生。同样，流行病学研究将儿童早期使用多种抗生素与克罗恩病风险增加联系起来。
从动物研究中，我们知道不同的微生物种群可以极大地影响对慢性炎症的易感性。将胃肠道腔内化合物转化为潜在致癌物的微生物的存在会增加患癌症的风险，并可能导致对化疗药物的不良反应。微生物组缺乏足够的多样性似乎降低了其抵御扰动的能力。微生物群落多样性降低的个体可能更容易患上不同的疾病[29]。
因此，微生物组对压力和扰动的抵抗力及其恢复到健康功能剖面的能力是表征健康微生物组的潜在特性之一。
如果健康微生物群的普遍特征可以被定义，那么它们的缺失可能是疾病发作的有用预测因素。完整的微生物群可以被监测以维持健康或转变为疾病。这将有可能确定在生态失调后恢复健康的适当干预措施，包括通过益生元、益生菌或微生物靶向药物改变饮食或生活方式[28]。
微生物群是一个非常大的微生物种群，位于胃肠道，主要在结肠。微生物组中的细菌数量可能大于体内细胞的总数，在维持健康和避免疾病方面起着重要作用。
微生物群在婴儿出生后立即发育，最初受到分娩过程、阴道分娩或剖腹产的影响。微生物群的进一步发展取决于婴儿的营养。母乳喂养提供HMO，有助于建立有效的微生物群。配方奶喂养的婴儿缺乏这种优势。
微生物组具有多重作用，并与免疫调节、内分泌系统、大脑和中枢神经系统相互作用(图1）.
图1:胃肠道微生物群与肠脑轴。
这导致了微生物-肠-脑轴概念的发展。有证据表明，微生物组在大脑功能中起着关键作用，从认知到焦虑、情绪和社交。值得注意的是，微生物组可以在远离胃肠道的位置发挥作用。因此，微生物组是几种健康问题的治疗干预的目标，包括各种胃肠道疾病，从认知到焦虑、情绪、社交和癌症治疗的一系列发育指标。
饮食成分，如蛋白质、脂肪、可消化和不可消化的碳水化合物、益生元和多酚，都能引起微生物群的变化。饮食、微生物组和健康之间的密切关系表明，对微生物组的饮食调节可能指导促进健康的微生物组的形成，从而可以在整个生命周期中保持健康。因此，营养现在也需要针对微生物群的有效管理。在未来，我们需要把营养看作是人体的营养供应，也是微生物群的营养供应。
众所周知，微生物组的最佳功能将对健康维护和疾病避免产生重大改善。
