类黄酮化合物作为一种潜在的抗结核的重要性

文摘

结核分枝杆菌,结核(TB)的代理,会导致严重的健康问题,如多耐药性(mdr - TB)和广泛耐药(xdr - TB)。根据世卫组织、490000例耐多药结核病和广泛耐药结核40000例每年发生。有几个原因调查抗菌药物的一个新类和黄酮类化合物代表一套新颖的可能性。黄酮类化合物显示显著增长对结核分枝杆菌抑制活动。黄酮类化合物及其衍生物可能发挥作用在克服多药耐药性。在这项研究中,我们试图检查下面的主题下的字幕;一)关于结核病问题的化学物质,耐多药结核病和广泛耐药结核病,b)为什么结核病药物调查是必要的,c)公开的当前可用性的药物,d)类黄酮的性质,e)抗细菌类黄酮的影响,f) anti-tubercular天然黄酮类化合物的最新进展。

关键字

结核分枝杆菌;类黄酮;耐多药结核病;广泛耐药结核;药物;生物属性

介绍

结核病感染大约三分之一的世界人口和8.9 -990万每年新声明和复发性结核病例(1]。耐多药结核病(mdr - TB)被称为肺结核的细菌耐异烟肼(INH)和利福平(RIF)。广泛耐药结核病(xdr - TB)是一种肺结核的细菌耐异烟肼和RIF任何氟喹诺酮类(2]。目前,每年有一百万儿童死于这种疾病(1]。中这种疾病似乎尤其普遍免疫抑制患者如人类免疫缺陷病毒(HIV)因为分枝杆菌耐几个化工、消毒剂、抗生素和化疗药物(3- - - - - -5)和结核病造成更多的死亡比任何其他微生物疾病(6]。

关于结核病问题的化学物质,耐多药结核病和广泛耐药结核病

耐多药结核病耐药性是获得性耐药的问题。这种现象是负责化合物(化学品)可能有不同的结构和作用机制从细胞到细胞,这形成了各种各样的机制没有完全理解7,8]。

微生物对化合物以不同的方式作出回应。他们雇佣一些机制包括:

射流泵(的)活动增加9]

b)解毒的II期接合酶如谷胱甘肽S-transferases [10]

c)干扰目标酶或改变目标酶的表达(11]

d)提供DNA修复(12]

e)改变目标药物激活或退化13,14]

f)药物靶基因的突变(15]

为什么结核病药物的调查是必要的?

根据世卫组织(16),490000例耐多药结核病和广泛耐药结核40000例每年发生。广泛耐药结核病治疗更加困难比治疗多重耐药结核和结果对病人是更糟17]。在这方面,有效成分的发展的观点结核分枝杆菌是至关重要的。一种有效的药物化合物应该包含一些重要点;开发现有的治疗,以确保成功的治疗耐药的物种,并防止抑制结核病的重新崛起。

在本文中,我们尝试讨论可用药物,黄酮类化合物的性质,一些黄酮类化合物,被认为是有效的结核分枝杆菌,最近的进步anti-tubercular天然黄酮类化合物。几个发表文章报道,近年来植物提取物的化学特征,其中包括不同种类的化学组如类黄酮、生物碱、类固醇、萜类化合物、蒽醌类、皂甙等。这些化学物质有不同种类的生物属性对微生物包括mycobactericidal功效[18,19]。

当前可用的抗结核药物

活性化合物影响分枝杆菌表现出不同的模态结构中分枝杆菌物种(图1)。anti-tubercular代理,历史上很多成功的化学物质有效分枝杆菌种虫害被发现在1940年代末,后来发现RIF [20.]。最初,这些代理影响力和耐药性时没有出现这种组合使用的药物。然而,在时间的推移,这些药物的滥用会导致多重耐药菌株的出现(MDR) [21]。耐多药菌株代表这些天主要问题和开发新的有效的药物势在必行。基因型耐RIF是由目标变更由于非同义单核苷酸多态性在大多数情况下(90%)(22]。此外,RIF抵抗的发生点突变引起的rpoB [23]。异烟肼抗结核药物之间有一个重要的关键部位(图1)。尽管激活异烟肼导致减少霉菌酸酶在细胞壁的内容NADH-specific enoyl-acyl载体蛋白还原酶(24),临床分离耐异烟肼的过氧化氢酶活性降低。此外,在对豚鼠毒性测试,他们显示相对缺乏的毒性(25- - - - - -27]。

异烟肼的合成抑制霉菌酸在所有但霉菌酸生产菌株的耐药菌株仍在继续。Quemard et al。28)和Hanoulle et al。29日]在乙的存在表明,霉菌酸合成的抗分枝杆菌受损和敏感。由于耐多药结核病的耐药性问题,二线药物,如乙硫异烟胺(乙)较低的活动或增加毒性。ETH影响霉菌酸通过抑制生物合成的NADH特定enoyl-acyl载体蛋白还原酶。

吡嗪酰胺(PZA)是由pncA pyrazinamidase编码的基因激活(30.)和PZA-resistant结核分枝杆菌菌株失去pyrazinamidase (PZase)活动。PZA的作用机理是降低细胞内的pH值和去活化脂肪酸合酶(27]。

链霉素(SM)、氨基糖苷类、影响核糖体被误读的遗传代码抑制翻译的起始信使rna,并导致帧校对过程中转移。SM阻力造成的错义突变的发生在rpsL在某些临床分离株的基因结核分枝杆菌(31日- - - - - -33]。

尽管早期的分子研究报道katG(编码catalase-peroxidase)和rpoB(编码β-subunit RNA聚合酶)基因的获得性耐药的主要目标结核分枝杆菌分别对异烟肼和RIF现有基因和药物目标区域显示的重要基因结核分枝杆菌表现出抗一线和二线抗结核药物(27]。异烟肼实际上是由katG编码和展览活动积极分裂结核分枝杆菌通过激活catalase-peroxidase。

抗结核药物的状态使用在过去的十年

从过去到现在,一线药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素)是由二线药物。最近,我们知道再次出现耐多药结核病和广泛耐药结核病的增加了阻力等二线药物paraaminosalicylic酸,(34),卷曲霉素发现极高的突变在广泛耐药结核隔离在非洲(35)、乙硫异烟胺改变ethA和点突变获得性耐乙36硫酸卷曲霉素、卡那霉素和),大约10%的患者获得性耐药(37- - - - - -39],阿米卡星,普遍高层与A1401G电阻突变rrs地区(40]。

三分之一的MDR隔离氧氟沙星耐药。MDR的交叉耐药性也是一个因素或XDR阻力。交叉抗性水平低ISO和乙与异烟肼-突变有关。这对于乙硫异烟胺和prothionamide阻力(gen是重要41]。

与阿米卡星抵抗,突变rrs是著名的机制。王等人。42)发现,28.6%的耐多药菌株对阿米卡星rrs地区进行没有突变。他们的结果让他们相信,它可能是一个新的未知的机制与阿米卡星。莫西沙星和氟哌酸,含氟喹诺酮类,是不成功的在短期内治疗(43]。代动力学多重耐环丙沙星(CIP)是有效的结核分枝杆菌(44]。

最近确定新的有前途的化合物

新药的开发已经不可避免的由于MDR病例的增加。近年来,一些新的有前途的化合物开发票反对结核分枝杆菌H37Rv是那些;delamanid dihydro-nitroimidazole类,有效的体外活性结核分枝杆菌(Mt)隔离,没有抗力移转第一线药物(45];设计的几种合成coumarine hyrazides分子多样性似乎是一个合适的结构为一个新的和有效的化学物质(46];tuberculostatic药物前药的一线药物,如rifapentin,选择rifampine [39];研究塞来昔布衍生化合物,确定五个化合物是有效的结核分枝杆菌(47];(化合物4)- adamantan-1-yl 2 - quinolinecarbohydrazide麦克风_99年值在3.125至6.25毫克/毫升的范围是一个杰出的抗化合物(48];hydroquinoline派生的钒配合物,确定为选择STR (49];pyridine-2-thiol-1-oxide复合物衍生品验证是一个可取的有效成分结核分枝杆菌(50]。

药物代谢

为了开发新的药物,药物代谢的理解是至关重要的。药物代谢的P450是最重要的元素。药物代谢(异型生物质代谢)是一系列代谢反应,改变药物化合物疏水化合物。药物代谢由三个阶段组成的。大酒店,酶识别和修改一些组织基质。一些大酒店的反应是氧化反应,降低,水解。羟基化是一个著名的大酒店反应,催化依赖细胞色素P450氧化酶系统负责药物代谢(51- - - - - -53]。然后代谢物整地等其他反应减少。

第二期被称为共轭阶段。代谢物与物种如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合。谷胱甘肽S-transferases最著名的谷胱甘肽共轭酶。这种酶催化谷胱甘肽的接合54]。因此,复合(药物)是灭活在这个阶段,代理的极性增加,删除代理在此阶段保持细胞(55]。共轭反应发生的组织如羧基、羟基、巯基但共轭反应不产生活跃的代理。

其他药物代谢酶是细胞内磷酰胺芥末造成损害宿主DNA或导致解毒过程通过glutation S-transferase。异环磷酰胺CYP-based途径和形式也使用烷化剂如异环磷酰胺芥末通过激活CYP3A4 (CPA)的形式N-dechloroethylation和CYP2B6 (CPA)的形式羟基化53]。

在接下来的过程中,第三阶段,供应进一步修改和排泄发生阴离子组,扮演一个角色标签或标志等膜转运蛋白(ATP结合盒转运蛋白)的多药耐药性的蛋白质。因此,第二期代谢物进行进一步的细胞外区域代谢由疏水性阴离子催化ATP-dependent运输(51]。

细胞色素P450酶和药物代谢的重要性

化合物(药物)被摘要代谢。细胞色素P450 (CYP)酶存在的所有领域,绑定到膜、催化的反应,具有十分重要的意义。所有化合物解毒和排泄由bioactivation从细胞。主要氧化过程支持碳氢键绑定到c的变化通过金属含酶的氧化过程,如细胞色素P450和甲烷单氧酶(56,57]。因此,药物活性化合物转化为药物活性化合物“药”,药物的前体(58]。CYP作为单氧酶和发挥重要作用的药物靶点的生物催化剂。最近,微生物的细胞色素P450吸引了极大的关注。据报道,40个品种的cyp发生在分枝杆菌(59]。

黄酮类化合物的性质

黄酮类化合物,天然植物化学物质,是植物多酚二次代谢产物,在植物的各个部分可以找到如水果、种子、叶、茎、和鲜花。黄酮类化合物包含多样的生物学性质。基于结构,由两个苯环(A和B)通过一个杂环吡喃环连接60]。苯酚B环(如柚苷配基,芹黄素)已被证明含有prooxidants NADH和增加NAD自由基代谢时减少过氧化物酶在体外(61年- - - - - -63年]。

黄酮类化合物分为八类根据C环及其分子结构的变化(64年)和归类为黄酮、花青素、黄烷黄烷酮类,flavonolignans,异黄酮,isoflavanones,化合物(65年,66年]。类黄酮骨架结构给出了(图2)。

抗细菌类黄酮的影响

Biflavonoids包括黄酮、黄酮、黄烷酮、黄酮和黄烷酮、黄烷酮组件连接。gingetin隔离后的1929年,随后发现超过100 biflavonoids植物(67年,68年]。biflavonoids新化合物的识别结核病有效的代理似乎对未来充满希望。新类型的联系,进入甲氧基或硝基取代基结构,和/或高亲脂性的属性是必不可少的化合物的抑制活性69年,70年]。

Kuete et al。71年)研究Dorstenia barteri原油萃取物和化合物如isobachhalcone、4-hydroxylonchocarpin stipulin, amentoflavone isobachhalcone他们决定最好的活动(MIC 2。44μg /毫升)[71年]。他们报告说,原油提取和化合物是有效预防分枝杆菌sp.麦克风< 10μg /毫升。

肉桂酸有效得多结核分枝杆菌270 - 675μM H37Rv带有麦克风价值。他们表示,这是基本自由羧酸和α,β-unsaturation一起确保抗结核活动(72年]。据报道,抗结核药物的协同活动和浅蓝trans-cinnamic酸表现出抑制反对m . tuberculosi与麦克风价值675μM反对m . tuberculosi年代H37Rv菌株和337 - 1.4μM耐多药结核病的范围(73年]。

Favela-Hernandez et al。74年)研究类黄酮(5 4′-dihydroxy-3, 7日,8日3-tetramethoxyflavone;5、4′-dihydroxy-3 7 8 - trimethoxyflavone;5、4′-dihydroxy-7-methoxyflavone;5、8、4′-trihydroxy-3 7-dimethoxyflavone)Larrea有三叉的。他们报道的活性黄酮类化合物5、4′-dihydroxy-3, 7日,8日3-tetramethoxyflavone 5、4′-dihydroxy-3, 7日8-trimethoxyflavone 25对耐多药结核病麦克风和麦克风25 - 50μg / ml,分别为(74年]。

Prawat et al。75年孤立的一个新类黄酮(3′-formyl-2′, 4′-dihydroxy-6′-methoxychalcone),这是有效的(麦克风6.25μg /毫升)结核分枝杆菌。另一方面,莱希et al。76年)表明,这是表明,类黄酮butein和isoliquiritigenin对脂肪酸有抑制作用和破坏霉菌酸生物合成76年,77年]。虽然植物起源的抗菌药物有更少的活动和不太有效,当用于合成抗生素他们能够表现出协同作用和抑制目标。一些黄酮类药物的协同交互下面。这种交互有助于降低最低抑制浓度(MIC)药物的价值。有几个研究植物化合物之间存在的协同作用和合成药物对细菌的文学。这种交互的一些样本,plumbagin之间的协同作用和异烟肼增加异烟酸酰肼四倍的功效sp分枝杆菌。(78年]。鼠尾草酸之间的协同和四环素耐多药泵的原因抑制金黄色葡萄球菌(79年]。Carnosol和红霉素抑制β-lactamase80年]。儿茶素和青霉素抑制青霉素酶的青霉素酶生产金黄色葡萄球菌(81年]。

然而,协同作用的植物抗菌药物之间的相互作用的数量和合成抗结核分枝杆菌药物很少。因此,需要更多的研究类黄酮的作用机制和药物。杨梅酮,其中一个是报告为最有效的化合物,减少了麦克风的价值。槲皮素和木樨草素3-hydroxy集团的一部分,提高其抗细菌活动和协同互动。山柰酚也有一个活跃的化合物参与下一环的羟基组B,提供增强作用黄酮类化合物的活性。Mossa et al。78年)报道,totarol铁锈醇,plumbagin增加异烟酸酰肼的效力对分枝杆菌sp 4倍。组合的萘醌与异烟肼或RIF导致减少每个化合物的最低抑制浓度(82年]。化学结构的一些有效的抗细菌中给出化合物(图3)。

一些有效的抗化合物的化学结构

1)sobachalcone;

B) 4-hydroxylonchocarpin;

C) stipulin;

D) amentoflavone (Kuete et al ., 2010),

E) 1、5、4′-dihydroxy-3, 7日,8日3′-tetramethoxyflavone;2、5、4′-dihydroxy-3 7 8-trimethoxyflavone (Favela-Hernandez等。l 2012年);

F) 3′-formyl-2′, 4′-dihydroxy-6′-methoxychalcone;

G) butein;

我)isoliquiritigenin;

J)铁锈醇;

K) plumbagin

L)鼠尾草酸。

虽然开发了许多药物治疗结核病在过去的40年里,没有一个新的分子取得了成功83年]。调查正在继续抗结核药物的多向途径影响不同的目标如细胞壁、细胞膜能源生产和蛋白质合成(84年]。治疗成功率仍然努力达到85%的目标85年]。Villemagne et al。83年)报道说,至少10个化合物仍在临床试验和各种模式的行动如ATP合酶抑制剂、细胞壁合成抑制剂,DNA促旋酶抑制剂,蛋白质合成抑制剂(83年]。

类黄酮的行为模式

黄酮类化合物对细菌细胞以不同的方式。其对细菌的影响可能与能力对微生物丰富,细胞壁或运输蛋白(86年]。一些著名的黄酮类化合物的行为模式在过去,他们限制表达我在药物代谢酶的激活阶段。在本节中,我们回顾了类黄酮的新的研究模式的行动是由2007 - 2015年之间。

细菌收购或开发的几种机制抵抗药物等药物的影响射流转运蛋白(87年]。对化疗药物耐药细菌设计能力。射流泵是最近的已知来源对抗生素的耐药性。大量的流出盛况机制激活挤压Rv1258c外排泵等对外展示结核分枝杆菌负责耐利福平与致病性分枝杆菌的毒力因素(88年,89年];TetA、TetB TetM家族的射流泵,抵制四环素(90年,91年]。

MdfA,属于耐多药外排泵的家庭,一个细菌膜转运蛋白,如Rv0783c多药耐药性积分膜蛋白质流出;Rv2333c积分膜运输蛋白;膜蛋白和Rv1410c,氨基糖甙类/ tetracyclinetransport积分,有监管和功能作用结核分枝杆菌(92年]。resistance-nodulationdivision蛋白(RND)家庭给高抵抗多种化合物(93年]。,其他家庭等射流泵的研发和主要推动者总科接受二次转运蛋白,ABC家庭多药性射流泵,再加上质子,接受为一个主射流泵是利用ATP对能源和其他(92年]。

EmrD-3,有关Bcr / CflA亚膜蛋白质,多种药物外排泵霍乱弧菌(94年]。也常见革兰氏阳性和革兰氏阴性菌;从耐甲氧西林lmr MFS家族的射流泵金黄色葡萄球菌应变(95年];联合化疗(一)外排泵相关plasmid-encodingLactococcuslactis QacA外排泵相关plasmid-borne基因,QacB plasmid-encoded从射流泵相关金黄色葡萄球菌,诺拉chromosomallyencoded射流泵金黄色葡萄球菌(87年]。

为什么后不发生耐药性的风险开发使用类黄酮?

肖et al。96年]显示一些黄酮类化合物的抑制特性对射流泵。他们报道药物积累和多目标细菌拓扑异构酶抑制剂的影响。他们还宣称,一个复杂的氟喹诺酮类杂化与narigenin被最活跃。

这些研究证实,抑制的药物流出转运蛋白非常重要。白杨素等一些类黄酮(97年)和染料木黄酮对耐多药转运蛋白(有效的抑制剂98年]。

陈et al ., (99年)表明,diosmetin和红霉素抑制ABC盛况的生长和ATP短缺时报道抗菌功效。这一行动的可能的原因之一的抗菌化合物对细菌的行为模式。

福田et al。One hundred.)报道,儿茶素芳基碳氢化合物影响受体激活途径抑制CYP1As的活动。一些黄酮类化合物如topoisomerase-I充当毒药在第二期共轭新陈代谢(101年]。槲皮素和木樨草素已被描述为一个毒药DNA Topoisomerase-I和II酶,这是监管机构成为超螺旋DNA (102年]。两类黄酮的作用机制,对细胞膜合成的抑制作用103年和通过抑制细胞壁的合成104年),已报告。类黄酮行动的模式是在(图4)。

类黄酮可能发起的解毒过程形成的活性中间体,DNA结合的潜力。据报道,监管影响类黄酮药物代谢酶(105年]。一些黄酮类化合物显示拮抗效应通过激活芳基碳氢化合物受体通过增加CYP1A1等转录diosmetin [96年,99年,106年]。槲皮素、白杨素和染料木黄酮(107年]。

结构的差异,如不同的类黄酮衍生品,可能会导致不同的作用机理。例如,虽然myrecetin抑制肿瘤坏死因子(TNF-a)介导NF-kB活动(108年];黄酮和黄烷酮类行动模式取决于methoxylation 5-position的环(63年]。

anti-tubercular天然黄酮类化合物的最新进展

正在搜索anti-tubercular天然黄酮类化合物。新化合物、isobachalcone kanzanol C 4-hydroxylonchocarpin stipulin amentoflavone,隔绝Dorstenia barteri(桑科),显示抗细菌的活动结核分枝杆菌H37Rv和m . smegmatis用麦克风值的范围2.44 -30μg /毫升(71年]。

新cinnamolyglicoflavonoids 3-cinnamoyltribuloside和afzein stilbin隔绝Heritiera littoralis(梧桐科)乙醇叶子提取物表现出抗菌活性分枝杆菌物种,m . madagascarience和m . indicus pranii。MIC值的范围是1.6 - -0.8毫克/毫升的纯化合物(109年]。

新的类黄酮,隔绝Spondias mombin,(Anacardiaceae)、mombinrin mombincone、mombinoate mombinol,展出anti-tubercular抑制对结核分枝杆菌菌株较低剂量的40米/毫升浓度(110年]。

一个新的黄烷酮,7-hydroxy-6 8-dimethoxyflavanone,显示抗细菌效果结核分枝杆菌H37Ra MIC值的50μg /毫升(111年]。

两个新的3-hydroxyisoflavanones,隔绝干树皮Dalbergia melanoxylon(豆科)kenusanone F 7甲醚和sophoronol-7-methyl醚,显示抑制结核分枝杆菌H37Rv菌株(112年]。

没有开发新的抗结核药物在过去的50年。最新进展在种抗结核菌的药物可以被分成三个阶段:

1)Re-dosing和再造的药物有抗细菌效果。

2)使用non-antibiotic efflux-pomp抑制剂等药物具有抗细菌性能。然而,还需要更多的证据之前实现这些药物(113年]。

3)发现新的、有效的药物。相反,它认为发展中一个独特的药物或药物的组合,构成两个或三个的药物组合可以是一个可用的解决方案,应该客观的(114年]。

结论

结核病是一种严重的,有时是致命的传染病。如今,结核病威胁到数以百万计的人不管他们的国家和大洲。耐药结核病创造了额外的和不可接受的风险,包括全球安全风险。

不幸的是,在过去五年的调查进展甚微新天然产物对分枝杆菌目标。协同研究天然产物和合成药物之间的关系是非常有限的。为更好地理解flavonoids-drug组合的协同行为和行动的机制对结核病,有需要获得新的黄酮类化合物从植物和调查他们对微生物的作用方式。

试图寻找新的药物加速了符合增加全球耐多药结核病和广泛耐药结核病的出现。是至关重要的发现新的分子有效抵抗的目标结核分枝杆菌。

迄今为止,最喜欢的策略治疗MDR是结合改变目标,如DNA促旋酶活性和抑制细胞壁的合成。然而,在未来的研究类黄酮和合成药物之间的协同关系将比传统的药物更有效。

有几个原因调查抗菌药物的一个新类和黄酮类化合物代表一套新颖的可能性115年]。修改类黄酮的化学调剖后,应该分析结果是否显示目标网站的新药对广泛耐药结核病(xdr - TB)和耐药结核病(mdr - TB)。这个新类药物有效的结核病可能带来更好的理解类黄酮及构效关系。因此,这些化合物可能有用应对阻力的问题。

尽管所有这些努力都由一些制药公司和研究实现结核病药物开发项目正在进行,目前发展还没有足以克服阻力的问题。无效的主要原因似乎是细菌耐药性,并要求不满意的新分子的组合的要求。细菌耐药机制和研究中新的目标新的开发新的抗结核药物分子是至关重要的。

资金

这项工作是财务支持Balikesir大学研究项目部门资助这个研究项目。BAP 2013/54)。作者报告没有利益冲突。

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