收到日期:08/06/2017接受日期:22/06/2017发表日期:29/06/2017
访问更多的相关文章研究和评论:医疗和临床雷竞技苹果下载肿瘤学
病人越来越多地检测cancer-predisposing有害遗传突变。识别BRCA生殖系变异的分子基础是breast-ovarian癌症综合症患者,最常见的遗传性综合征诱发乳腺癌和卵巢癌。像几乎所有的遗传综合征,杂合性丢失(LOH)是肿瘤发生的机制在几乎所有病人窝藏BRCA生殖系突变。大约7 - 15%的患者筛查生殖系BRCA突变被确定为运营商的BRCA变种不确定的意义(VUS开头)(1、2),将执行一个的vu是有害的或一个良性多态性可能需要花费数年的时间,通常主要基于co-segregation研究的家庭成员被确定为执行携带的vu(1、2、3)。在这里,我们描述一个病人有极强的乳腺癌syndome家族史的暗示。姐姐带着一个生殖系执行BRCA的vu (R245S)。下一代测序(门店)的乳腺癌病人表现出低突变等位基因频率(加)执行同样的生殖系BRCA2的vu,验证执行没有LOH BRCA的vu。这种情况下突显出一个特别的挑战与生殖系相关测试和门店的肿瘤的患者,这两种正变得越来越普遍。在执行一个特定的BRCA的vu病人和肿瘤显示低加器为执行BRCA的vu是合理的得出BRCA VUS开头不太可能cancer-predisposing,之前重新分类。然而,这种情况下说明了为什么个人和家庭历史应该保持金本位制在考虑检查和预防性治疗的选择,即使作为面板测试确定之前没有描述有害的种系突变。
病人越来越多地检测cancer-predisposing有害的种系突变。识别BRCA种系突变的分子基础是breast-ovarian癌症患者综合症,最常见的遗传性综合征诱发乳腺癌和卵巢癌。像几乎所有的遗传综合征,杂合性丢失(LOH)是肿瘤发生的机制在几乎所有病人窝藏BRCA种系突变。
大约7 - 15%的患者生殖细胞系BRCA筛查突变被确定为运营商的BRCA变种(VUS开头)[不确定的意义1,2]。将执行一个的vu是被有害的或有益的多态性可能需要花费数年的时间,通常主要基于co-segregation研究的家庭成员被确定为执行携带的vu (1- - - - - -3]。
MM被诊断出2011年第一阶段(T1bN0 ER阳性/ HER2阴性)浸润性乳腺癌,享年62岁,经历了两国乳房切除紧随其后的是正在进行的辅助芳香化酶抑制剂治疗。
家族史显著表明,MM的母亲举行了双边同步乳腺癌(58岁),一个姨妈得了乳腺癌(52岁)和相同的姑姑有两个女儿与乳腺癌(年龄未知)。不同的姨妈有卵巢癌(69岁)。乳腺癌患者的妹妹举行了双边(48岁和50)。
综合BRCAAnalysis(生殖细胞系测试)显示BRCA2 R245S执行(963 > C)的vu(无数遗传学、盐湖城、UT 84108)。执行2014年的vu被重新归类为“支持多态”。
2016年门店是用于分析MM的原发肿瘤在2011年被移除。结果表明同一BRCA2 R245S变体。据报道,加38.0% (FoundationMedicine公司、剑桥、马02141)。
缺乏正常的肿瘤抑制基因产物的表达的机制肿瘤发生几乎所有遗传性癌症综合征,包括BRCA breast-ovarian癌症相关的综合征,最常见的遗传性乳腺癌遗传综合征。筛查患者BRCA种系突变导致识别执行BRCA的vu在大约7 - 15%的患者中,出现率较高的拉美裔人口(22%)和非洲裔美国人(46%)(3]。
建议病人标识为窝藏生殖细胞系VUS开头,大多数VUS开头后分为良性和指导方针因此建议筛查和预防性手术注意事项是基于个人和家庭历史执行不顾的vu (4]。重新分类的VUS开头可能发生很久之后识别和患者VUS开头经常选择激进的筛查和治疗基于已知的建议BRCA有害突变尽管执行相关的不确定性的vu等待重新分类。例如,穆雷等指出重新分类可以发生后几个月或几年披露执行一个特定的vu和报道一系列BRCA VUS开头患者做出变量决定关于手术之前重新分类发生(3]。
失去正常的BRCA蛋白表达的机制是由于LOH转换在大约93%的情况下BRCArelated乳腺癌[5]。我们的病人的姐姐举行了双边乳腺癌和执行存在一种系BRCA2的vu。毫米肿瘤显示低加同样的执行BRCA2的vu,暗示没有LOH。遗传学家认为这不必要的生殖细胞系BRCA测试MM,鉴于捷的结果。在一起,这些结果表明,在毫米和她的妹妹,执行BRCA2的vu不是癌症诱发,而癌症更有可能由于不同的遗传生殖细胞系有害突变由两姐妹(例如PALB2),零星的癌症在一个妹妹和一个有害non-BRCA种系突变在其他的妹妹,或者正常BRCA2两等位基因的表达作为把关人的事件。Muti-gene面板生殖细胞系测试的妹妹标识non-BRCA有害的突变将进一步支持的第一个两种可能。同样,前一个描述cancerpredisposing基因改变与高加测试肿瘤建议可能non-BRCA种系突变。
生殖细胞系BRCA VUS开头可能仍有倾向的肿瘤发生的病人和她的妹妹。第二等位基因失活可能通过体细胞基因组发生变更或转录沉默,BRCA损失函数由于haplo-insufficiency(造成DNA损伤)或失败的翻译修饰(虽然这是罕见6),似乎特别不可能考虑到2014毫米的重新分类和她姐姐的BRCA2 VUS开头为“支持多态性。”
这个例子说明了为什么遗传咨询的患者根据他们个人和家庭历史应该保持金本位制在考虑筛查和治疗指导方针。肿瘤分子信息来源于测试在这种情况下,和她的妹妹一起执行的种系测试表明,BRCA2的vu不太可能诱发癌症。自从LOH的足迹是肿瘤发生的机制对病人继承一个有害的BRCA突变,一个病人的肿瘤没有执行BRCA的vu LOH可能更合理地选择不如在一个积极的检查和预防性治疗的特定执行BRCA的vu发现显示高加(LOH)。执行高肿瘤BRCA的vu加器会执行BRCA的vu的证据被诱发病人。然而,vus开头重新归类为有害的外显率主要基于co-segregation或(在这种情况下)提出基于分子分析肿瘤甚至BRCA蛋白质的分析不能被认为是与乳腺癌的风险开发与病人进行相关测试基于一个高概率检测前窝藏BRCA突变被发现携带一种系有害突变。将执行一个的vu作为良性多态性与有害突变分子在一个特定的病人在一个特定的家庭可能允许更多的个性化或个性化的外显率的估计,影响和影响家庭成员可以港与多态性增加或减少改变事件的可能性,LOH。
然而,更重要的是,这种情况下清楚地说明了为什么遗传咨询指导适当继续主要依赖个人和家庭历史作为筛选的基础和手术等预防性治疗注意事项(1,4]。虽然这个病人的结果表明,MM和她姐姐的BRCA VUS开头不太可能有害,她的个人和家庭的历史表明,不同(non-BRCA)有害的种系突变或环境因素应该被视为可能cancer-predisposing因素。
菜单