接收日期 :08/06/2017接受日期:22/06/2017发布日期:29/06/2017
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病人越来越多地接受癌症预处理有害子系变异测试识别BRCA子系突变是患乳腺癌综合症的病人的分子基础,最常见的遗传综合症先处理乳癌和卵巢癌几乎像所有遗传综合症一样,异性zygity损失(LOH)机制几乎是所有包庇BRCA子系突变的病人肿瘤生成机制大约7-15%检测子线BRCA变异的病人被识别为BRCA不确定性变异(1 2)载体重分类为有害或良性多态化可能耗时数年,并通常主要基于对成员确认携带VUS(1,2,3)的家庭的合并研究描述一位有极强家族史的病人 表示乳癌情结BRCAVUS子公司(R245S)下一代剖析我们病人的乳癌显示低变异性Alleic频调相同子线BRCA2VUS,验证BRCAVUS没有LOH案例突显出与子线测试病人和肿瘤NGS相关的特殊挑战,两者都日益常见身患BRCAVUS和肿瘤显示低MAF然而,本案例说明个人和家庭历史为何在考虑筛选和预防处理选项时应保持金本位,即使多语类板测试发现前文未描述的恶性子系突变
病人越来越多地接受癌症预处理有害染色线变异识别BRCA子线突变是患乳腺癌病人的分子基础综合症最常见遗传综合症先处理乳腺癌和卵巢癌几乎像所有遗传综合症一样,异性zygity损失(LOH)是几乎所有持有BRCA子线变异的病人肿瘤生成机制
大约7-15%的病人筛选细菌线BRCA变异代之以识别为BRCA不定值变换式的运算器一号,2..重分类VUS为有害或良性多态可历年并典型地主要基于对成员被发现携带VUS的家庭的共分研究一号-3..
MM于2011年诊断为第1级(T1bN0ER正/HER2负)62岁并经过双边测试骨架构造后继自动机aromatase解析
家庭历史显著显示MM母亲双向同步乳腺癌(58岁)、母姑患乳腺癌(52岁)和同姨生两个女儿患乳腺癌(岁数不详)。异母姑姑患卵巢癌(69岁)。病人姐妹患双乳癌(48岁和50岁)。
BRCAA剖析综合测试显示BRCA2R245S(963A>C)2014年VUS重新分类为“favor多态性”。
2016年NGS用于分析MM初级肿瘤结果显示BRCA2R245S变量不变MAF报告为38.0%(FoundationMedicine公司、剑桥公司、MA 02141)。
缺乏正常肿瘤抑制基因产品表达机制肿瘤生成几乎所有继承癌症综合症,包括BRCA相关乳腺癌综合症,最常见的继承乳腺癌遗传综合症BRCA染色线突变筛选病人发现BRCAVUS约7-15%的病人中,该比率在西班牙裔人(22%)和美裔人(46%)中较高[3..
诊断为容留细菌线VUSs的病人建议多数VUS后来归为良性,因此指南建议筛选和预防外科考量应基于个人与家庭历史而不考虑VUS4..VUS识别很久后就可能重新分类,VUS病人常选择根据已知BRCA有害变异建议进行攻击性筛选和处理,尽管等待重新分类的VUS有不确定性。举例说, Murrayet al注意到重分类可能发生在披露特定VUS数月或数年后并报告一系列BRCAVUS病人,他们在重分类发生前很久就对外科做了可变决策3..
正常BRCA蛋白表达式因LOH消失约93%BRCA相关乳腺癌5..病人的妹妹患双乳癌并窝藏BRCA2VUSm肿瘤显示低MAF相同BRCA2VUS,表示没有LOH遗传学家觉得没有必要在MM做细菌线BRCA测试,因为NGS结果综合这些结果显示MM和她妹妹BRCA2VUS没有癌症原封不动,相反癌症更有可能是由于两个姐妹(例如姐妹姊妹)携带不同的遗传子线引起突变PALB2偶发癌症和有害非BRCA子线变异Muti-gene染色线测试二姐妹识别非BRCA有害变异将进一步支持前两种可能性之一类似地,前文描述的癌症预处理基因变异测试肿瘤高MAF表示非BRCA子线可能突变
细菌线BRCAVUS可能仍然偏向于肿瘤生成第二异耗可能通过体形基因变换或转录静默发生,或因随机缺损(脱氧核糖核酸损耗)或翻译后修改失效而损耗BRCA函数,尽管这不常见[6并似乎特别不可能,因为MM和她的姐姐BRCA2VUS2014重新分类为“form多态性”。
案例说明为何基于个人和家族历史的病人遗传咨询仍应作为考虑筛选和治疗指南的金本位分子信息导出 测试肿瘤本案, 并加之她姐姐的细菌线测试 显示BRCA2VUS不太可能 癌症预处理LOH机制肿瘤发源机制的足迹继承有害BRCA变异,其肿瘤显示没有BRCAVUSLOH的病人可能比发现BRCAVUS显示高MAF(LOH)的病人更合理地选择攻击性较低的筛选和预防处理高肿瘤BRCAVUSMAF将证明BRCAVUS正预处理该病人VUS剖析为有害类主要基于共分或(如本例所建议)基于肿瘤分子分析或甚至BRCA蛋白分析,不能假设与受测试并预试概率高并发现带子线突变的病人相关的乳腺癌发展风险相同重分类VUS为良性多态性对特定家庭病人的有害分子性可能允许更个性化或个性化穿透估计,因为受影响和未受影响的家庭成员可能隐藏联通多态性增加或减少变换事件的可能性LOH
更重要的是,本案清楚地表明基因咨询指南为何继续适当主要依赖个人和家庭历史作为筛检和预防治疗考虑基础,如外科[一号,4..取结果显示MM和她姐姐BRCAVUS不太可能有害,而她的个人和家庭历史显示,异型(非BRCA)子线变异或环境因素应被视为可能的癌症诱因
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