三维药理特点,口味类型受体和Ligand-Based虚拟筛选中草药gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

与甜,鲜味道,进化到认识的有限子集gydF4y2Ba营养物质gydF4y2Ba,苦味的繁重任务防止摄入大量的结构不同gydF4y2Ba有毒的化合物gydF4y2Ba。25味觉受体2型成员(T2Rs)已被证明函数作为苦味受体。虽然在味觉的研究是一个重要的问题是如何25人类T2Rs家族的受体检测成千上万的结构不同的化合物。在计算机建模的T2Rs允许我们想象的假定的模式不同的受体激动剂和hT2Rs之间的相互作用。在这项研究中,ligand-based表征结构的函数关系hT2Rs T2R1已经使用和药效团模型,T2R10, T2R14 T2R46生成理解背后的分子基础广泛的调优和选择性T2Rs成员。此外,我们曾T2Rs表示的苦涩的味道和使用虚拟筛选方法验证它们之间的关系,这也显示了科学的各种各样的苦涩的味道,因为结构特点。结果表明,T2Rs受体激动剂药效团模型积累苦菜和识别能力的有效成分苦的草药。它还表明,苦涩的味道的中医理论持有各种科学内容的结构特点。本文提供了一种方法用于探索五风味的中医理论的科学内涵,它可以扩展到其他中医理论来解决类似的问题。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

五风味、苦、T2Rs,药效团、药理功效。gydF4y2Ba

AbrreviationgydF4y2Ba

中医:中药;GPCR G:蛋白的受体;T2Rs:口味类型?受体;TCMD:中药数据库;DS4.0: Accelrys发现Studio 4.0;T2R1:味觉受体2型成员1;T2R10:味觉受体2型成员10;T2R14:味觉受体2型成员14;T2R46:味觉受体2型成员46。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

苦味是由一个家庭25高度发散GPCRs (G蛋白耦合受体)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。大量的T2Rs已被证明功能作为异种的苦味受体表达分析(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),和一些独特的gydF4y2Ba多态性gydF4y2Ba与重要的相关变化敏感性选择性苦促味剂在老鼠中,黑猩猩和人类(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。口味研究中的一个重要问题就是25人类T2R家族的受体检测成千上万的结构不同的化合物。这个问题的答案可能出现的观察T2Rs一般广泛调整与许多物质。在计算机建模的T2Rs允许我们想象的假定的模式各种受体激动剂之间的相互作用和hT2Rs(人类的口味类型?受体)。gydF4y2Ba

尽管结构确定GPCRs最新进展,GPCRs稀缺和结构数据gydF4y2Ba结晶gydF4y2Ba受体蛋白只展出与T2Rs氨基酸序列相似性较低。因此,ligand-based表征structurefunction GPCR的家庭关系是必要的,这个理解背后的分子基础广泛的调优和选择性的成员。此外,hT2Rs的药理性质的特点是两个重要的特点:(i)一个相当广泛的调优,以这一事实,基于当前信息20 deorphaned受体,一些hT2Rs回应多达三分之一的苦味化合物测试(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)和(2)虽然高度可变,苦的平均亲和力受体激动剂与其他GPCR-ligand交互相比相当低(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。然而,hT2Rs可以歧视甚至在化学非常相似的苦味化合物与精度高(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。这两个特性的结合导致兴奋剂光谱的表现,这对每一个hTAS2R是独一无二的,尽管一些个人苦味化合物明显的重叠gydF4y2Ba

根据苦数据库建于2012年(http://bitterdb.agri.huji.ac.il/dbbitter.php),口味类型?总结在特定受体和配体分布gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba,提醒我们一些提示关于T2Rs的法则。在这项研究中,T2R1的药效团模型,T2R10, T2R14和T2R46报道拥有更多的配体生成研究其多元化结构T2Rs。gydF4y2Ba

表1:gydF4y2Ba品味TypeⅡ和特定的配体受体分布[11]。gydF4y2Ba

作为一个指导原则,中医辨证房地产理论发挥了重要作用gydF4y2Ba临床处方gydF4y2Ba几千年来(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。5个口味的理论被用来总结药物的作用是在中国土生土长的医学理论之一。根据中医产权理论,苦的青睐的五种基本味道(其他四个是甜味、酸味、咸味和痛苦)。在这项研究中,我们曾品尝类型?受体(T2Rs)表征之一,苦涩的味道,试图验证它们之间的关系。在这项研究中,我们还收集了一些自然的受体激动剂T2Rs以及中药来源和相关的属性(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

表2:gydF4y2Ba自然T2Rs受体激动剂和中药来源[11]。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

一代的共同特征药效团模型gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba药效团模型gydF4y2Ba可以被认为是最高的一组共同的分子表现出相似的药理和认可相同站点的目标蛋白质。嘻哈gydF4y2Ba算法gydF4y2Ba,它试图产生一个对齐的化合物表达某些活动对一个特定的目标和叠加的各种构象之间找到共同特性的三维安排他们(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),已被用于建立T2R1药效团,T2R10 T2R14, T2R46。T2Rs已建成的最佳药效团模型搜索传统gydF4y2Ba中药gydF4y2Ba数据库(TCMD)(2009年版),探索从传统中药受体激动剂的进一步的研究之间的联系和T2Rs“苦涩的味道”。gydF4y2Ba

化合物和生物数据gydF4y2Ba

研究实施一系列T2R1受体激动剂由文献[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。列出受体激动剂的结构gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba。考虑结构多样性的分布,选择12个化合物产生药效团模型和其他化合物被用作测试集验证模型。T2R10的受体激动剂,T2R14和T2R46列入补充材料。gydF4y2Ba

药效团的生成和验证:gydF4y2Ba

在这项研究中,药效基因生成的主要步骤如下(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba

构象分析gydF4y2Ba

3 d定性药效基因假说已经由说唱(药效基因共同特征代)在Accelrys发现Studio 4.0 (DS4.0)。配体构象的相对能量阈值中创建20千卡每摩尔的最佳方式(最好质量的构象异构体代)在255的数量最大的构象。gydF4y2Ba

共同特征映射gydF4y2Ba

根据特征映射的初步分析,氢键受体(A),氢键供体(D),疏水(H)和环芳香(R)已有的所有训练集配体,在药效基因一代被选中。这些药效团特征可以配体和受体之间的相互作用。gydF4y2Ba

药效团的生成和验证gydF4y2Ba

嘻哈算法试图产生一个对齐叠加不同的化合物的构象找到它们之间的共同特性的三维安排。最小功能被设置为3,而最大的特点是10。和我们组的药效团的最大数量是10。gydF4y2Ba

在这项研究中,使用外部测试集验证药效基因假说的分子,而没有用于药效团模型生成一个测试数据库的实验T2Rs受体激动剂组成的嵌入式数据库中的一些药物如分子(取自MDL MDDR数据库:Version2007.2)构建评价所有的药效团模型。所有的确认配体被过滤gydF4y2Ba利平斯基规则gydF4y2Ba相似的化学结构特点。评估模型的性能,四个参数(即。,%,Y%, N, and CAI) and the relationship between them was revealed in图2gydF4y2Ba的相关性如下(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba

(1)gydF4y2Ba

(2)gydF4y2Ba

(3)gydF4y2Ba

(4)gydF4y2Ba

%可以代表的能力确定活性物质的测试数据库和Y %代表了化合物活性化合物的比例。N,有效识别的指标,用于评价模型来确定活性物质的能力从稳定的化合物。综合评价指数,CAI是用来确定最佳药效团模型。D总数测试数据库和一个化合物的活性化合物的数量。Ht的总数达到化合物测试数据库和Ha的数量的活性化合物的测试数据库。CAI的模型具有最高价值被认为是最好的。gydF4y2Ba

虚拟筛选gydF4y2Ba

根据性能的富集因子(CAI值)的药效团模型,最优秀的药效团模型可以对虚拟筛选确定T2R1有用的过滤器,T2R10, T2R14 T2R46受体激动剂在大型中药化合物库。本研究选择CAI值最高的模型作为一个查询执行3 d灵活的搜索操作在DS 4.0搜索中药数据库(2009年TCMD,版本),其中包含23033从6735年药用植物天然化合物。此外,数据库中的所有潜在化合物5利平斯基的统治应该满足的要求(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

药效团模型生成gydF4y2Ba

12个化合物被用作训练集嘻哈运行。排名前十的药效团模型的计算结果详细gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba。根据模拟结果,包含的主要特性,疏水性(H)和H-Bond受体(A)已经生成。两个直接嗨和部分这10个药效团模型的冲击值“111111”和“000000”,确认所有的11个分子在训练集的生成模型。马克斯的“4”价值符合证明我们所有特性的模型可以在训练集与分子。等级分数表明药效团特征和分子之间的匹配程度。一般来说,分数越高,模型匹配更令人满意。T2R10的药效团模型计算结果,T2R14和T2R46列入补充材料。gydF4y2Ba

表3:gydF4y2BaT2R1药效团模型计算结果。gydF4y2Ba

药效团模型验证gydF4y2Ba

根据指标评价药效团模型的图显示之前,我们展示了每个药效团模型的参数值gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba。1号模型最高的CAI值被选中屏幕TCMD2009数据库。模型1映射与配体的药效团特征Xanthohumol一直显示gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba。T2R10的参数值,T2R14和T2R46药效团模型已被列入补充材料。gydF4y2Ba

表4:gydF4y2BaT2R1每个药效团模型的参数值。gydF4y2Ba

虚拟筛选gydF4y2Ba

追求T2R1的潜在竞争者,T2R10, T2R14 T2R46,说唱所产生的药效团模型被用来作为查询执行搜索从TCMD2009所有已知的化合物。根据虚拟筛选的结果,例如在T2R1, 186种化合物表现出显著的药理活性受到的冲击,被记录在57从中国药典2010年中药。打53.7%属于苦的味道(gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba)。毫无疑问目标T2R1承担一些与“苦涩的味道”。gydF4y2Ba

表5:gydF4y2Ba部分虚拟筛选的T2Rs受体激动剂。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

苦涩的味道和T2Rss之间的相关性分析gydF4y2Ba

根据仿真结果,“打击”化合物来自中药材分享苦涩的味道,比如鼠尾草gydF4y2BamiltiorrhizagydF4y2BaBunge,黄连法语和大黄palmatum l .此外,“打击”化合物的数量的分数高于80.0 68和51.5%刺鼻的中药来源的化合物。它表明的药效团模型T2Rs刺鼻的中药可以收集相同的结构特点。模型能够识别化合物从苦涩的中药。gydF4y2Ba

方法局限性分析gydF4y2Ba

本文4苦味受体通过药效团模型和虚拟筛选进行了研究探索其与苦涩的味道。然而,除了这四个目标,T2Rs家族包括其他GPCRs 21。因此,本研究并不足以揭示T2Rs家庭和痛苦的财产之间的关系,还需要进一步研究,通过T2Rs家庭解释苦涩的味道。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

摘要ligand-based表征结构关系hT2Rs T2R1的药效团模型,使用T2R10, T2R14 T2R46已经生成。结果表明,T2Rs受体激动剂药效团模型积累苦菜和识别能力的有效成分苦的草药。它还表明,中医持有各种科学内容的苦涩的味道,因为结构特点的方法在本文中提供了一种方法用于探索五风味的中医理论的科学内涵,它可以扩展到其他中医理论来解决类似的问题。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

Y-J乔和张Y-L构思和设计实验。张X X王一直参与处理数据和准备手稿。王S-F参与讨论的观点。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项研究是由美国国家科学基金会资助的中国(项目号81430094)gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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