FDA不同药物的局部剂型:生物等效性研究

摘要

在类似的试验条件下，以相同的治疗剂量给予活性成分时，试验药物的吸收率与参考药物的吸收率没有显着差异。的医药发展部分提供了一个机会，从科学方法和风险管理的应用和从制造过程的信息。首先，它是为最初的营销应用程序创建的，然后更新以支持在产品生命周期中获得的新信息。的医药发展部分旨在为分析人员提供更广泛的产品和制造过程的理解。

关键字

色素，红曲，固态发酵

简介

色素是次级代谢产物，被定义为由于波长选择性吸收而改变反射或透射光颜色的物质。由于可见光特定波长的反射和吸收，颜料呈现为我们所能看到的颜色。颜料多为有色、有机或无机固体粉末，一般不溶性。

与可能有害的合成染料相比，正常的颜色是一个必要的对比选择。由于许多种类的合成着色剂被观察到对人类健康有害，许多国家只允许在食品中使用有限种类的这类染料，因此，有必要创造天然食用着色剂的替代来源。

有各种各样的常规着色剂，但只有两种可获得足够量的工业用途，因为它们是专门从植物的花、果实、叶和根中提取的[1］．因此，从微生物中生产天然着色剂是有益的，例如从红曲中[2，3.]、链霉菌[4]和Serratia [5］．红曲菌所产生的色素在亚洲已被广泛用于各种发酵食品的着色和保存[6］．此外，它们的补救性质和对pH值和温度的中等高强度是促进其作为合成着色剂替代品使用的有趣元素[7］．

红曲可产生六种主要相关色素[8]，可分为三组:两组是橙色的(红霉素和monascoubrin)，两组是黄色的(monascin和ankaflavin)，两组是红色的(红霉素和monascorubramine)。红色素尤其引人注目，因为它最适合给食物上色。9］．

红曲大米产品(MRPs)现在在美国以及日本、台湾、中国、韩国、泰国、菲律宾和印度尼西亚等亚洲国家被用作保健食品。据报道，红曲霉产生有利可图的代谢产物，包括食用色素、降胆固醇剂和抗生素[10］．

如今，食品工业、制药工业和纺织工业都使用微生物色素。β-胡萝卜素、Arpink Red、核黄素、番茄红素和红曲色素在食品工业中用作着色剂。花青素、神童红素、紫罗兰红素等色素在制药工业中广泛用于治疗疾病，几种微生物色素也用于纺织工业[11］．

色素生产采用两种主要的天然发酵过程，即固态发酵和浸泡发酵，其中使用各种天然固体和液体底物。

红曲霉Sp

红曲属于霉菌科。红曲已经被发现和利用了各种菌株，但由于其在东亚(主要是中国和日本)发酵食品中的应用，紫色红曲产生的红色色素被认为是最重要的。卫生保健系统还包括生产各种药物，如抗生素、抗动脉粥样硬化药、抗糖尿病药、酶等。其中有阿根廷红曲霉、嗜红曲霉、佛罗里达红曲霉、月色红曲霉、淡色红曲霉、毛红曲霉、紫红曲霉、红曲霉、红曲霉。

红曲色素

当淀粉底物被微生物分解时，色素作为次级代谢产物产生。多项研究报告指出，红曲属微生物产生的红色色素可用于食品和纺织工业的着色剂[12- - - - - -14］．在一些亚洲国家，一些食品的着色是用生长在米粒上的红曲所产生的色素来完成的[15］．这种发酵的物质被称为ang-kak，被干燥并研磨成粉末，直接用作着色剂。

红曲产生红色生物色素，是红霉素等合成色素的重要替代品。16］．的se biopigments are stable in temperature and pH (in the range of 2-10) [17］．生产红曲生物色素所需的基质非常多样化，从确定的成分到天然基质。可以用各种溶剂对颜料进行萃取，以获得浓缩形式的颜料。

红曲的药理产物

微生物生产各种药理化合物，如酶、抗生素、抗糖尿病药、抗炎药、抑制性神经元信号传递剂等。在微生物次级代谢产物中也发现了抑制HMG-CoA还原酶引起骨质疏松症的有效药物[18］．

将煮熟的非糯米与红曲物种进行固态发酵，以生产一种传统的中药Angkak(被称为红霉米，红曲米，中国红米)。红曲sp产生的次级代谢产物莫那可林K/洛伐他汀已被证明可有效降低血脂水平[19］．Monacolin K是从红曲中分离出来的一种重要的生物活性化合物，与有效的降胆固醇、抗动脉粥样硬化药物洛伐他汀相同，洛伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)还原酶抑制剂。红曲的少数种类产生柑橘素，一种真菌毒素，对肝和肾系统有害。莫那可林K和柑橘素是多酮真菌的代谢产物。

MRPs被作为健康食品使用，其安全性受到关注。最近的研究表明，MRPs含有类黄酮、多不饱和脂肪、植物甾醇、吡咯化合物等有益物质，具有广泛的生物活性和药理潜力。其降低血糖和三酰甘油，增加HDL-C的作用高于莫那可林K.，除降低胆固醇外，MRP还可用于治疗代谢综合征[10］．

固态发酵与天然基质

固态发酵(SSF)已发展成为一种有效的选择，液体，培养为基础的发酵技术。SSF中使用的底物为微生物的生长提供基本营养物质，并作为细胞的锚定物[20.］．最近的研究报道，SSF为真菌提供了更充足的环境，当农用工业废物作为基质时，以相对低成本的过程产生了大量色素。对米糠、麦麸、椰子油饼、芝麻油饼、棕榈仁饼、花生油饼、木薯粉、酿酒废粮、菠萝蜜籽粉等农工废弃物进行筛选，筛选出最佳的色素生产基质[20.］．玉米芯基质，即玉米的中央核心也被用于种植红曲霉[21］．此外，大卡拉(大豆提取物)、甘薯、甘蔗渣、大米、小麦、玉米、大豆、大豆麸、木薯、木薯淀粉、木薯粉、木薯甘蔗渣、土豆已被用作碳源基质[22］．

红曲在蒸饭上固态发酵(SSF)培养效果良好。除水稻外，还有其他天然基质具有相同甚至更高量的碳水化合物和蛋白质，被认为是真菌生长的良好C和N来源。食品加工过程中有许多廉价的副产品和残留物可作为红曲发酵的底物。这些底物在SSF中其他代谢物的产生中显示出良好的结果[23］．据报道，一些其他原料，如木薯淀粉，可用作红曲的底物[24-26]、仙人球汁[27]，以及奶类[28］．维生素和有机氮等营养物质的补充是微生物生长所必需的。引入的补充剂包括糖(葡萄糖)、微量营养素和有机氮源(氨基酸、蛋白胨)或无机氮(硝酸铵)[29］．

采用蛋白胨、NH4Cl、MnSO4等多种营养(氮)源对固体培养下的紫色红Monuscus purpuus在水稻上产生色素进行了处理。水，葡萄糖，麦芽提取物，在最近的一项工作中得到了很好的描述，生产显示了有效的结果[30.-50］．

提取

当在固态培养中观察到微生物充分生长时，可以提取色素。用高压灭菌法去除或杀死底物上的微生物孢子，最后取有色素的底物进行提取。提取过程可使用各种有机和无机溶剂，如乙醇、甲醇、二甲基亚砜(dmso)、己烷、乙醚、乙醇、甲醇和乙腈以及水(去离子水)[31，51-70］．

各种因素的影响

有研究指出，许多因素影响红米红曲的产量。研究发现，抛光3分钟的大米产生的色素最高，浓度为5.40单位(OD 500)，而在温度维持在30-35摄氏度和相对湿度为74%的情况下，添加氮源或任何金属都不会刺激色素的产生[32，71-80］．

很少有研究认为铵盐所创造的pH环境与红曲色素的产生无关，但铵盐本身影响了红曲色素的生成和红曲生长。由此可见，铵离子对红曲色素合成中少数酶的抑制作用强于红曲色素合成[33，81-90］．

用0.1M HCl或NaOH保持pH为6.0,121℃下蒸压20 min，大米以固体培养基冷却，接种10%红曲种子，在30℃、70%相对湿度下，在湿度室中固态发酵14天，效果较好[34．91-102］．

因此，外部因素对微生物的生长和色素的产生有有利的影响，也有不利的影响。

结论

从微生物中生产色素的研究可以有效地克服合成染料或着色剂的使用及其有害影响。此外，农用工业废物和残留物可以作为红曲色素生产的替代选择，如使用玉米芯、大豆提取物、甘蔗渣等作为基质，具有成本效益和环境友好性。维持pH、温度、溶剂、营养物质、光照等因素，为微生物的生长和色素的产生提供有利条件。微生物提取物不仅用作食品着色剂、调味剂和防腐剂，而且在治疗方面也有广泛的应用。通过鼓励这些研究，以及这些来自植物和微生物的天然着色剂在各种食品和纺织工业中的应用，可以为健康和友好的环境带来新的曙光。

参考文献

1. Lauro G J.自然色入门。谷物食品世界1991;36:949-953。
2. 王浩昌和Koeheler PE。红色水溶性红曲色素的生产。食品科学，1983;48:1200-1203。
3. Yoshimura M，等。红曲色素在浸没培养中的生产。农业生物化学，1975;39:1789-1795。
4. Ohshima M，等。纯培养促紫癜链霉菌神经紫癜素的生产。中国农业大学学报(自然科学版)，2005;
5. Trias J，等。沙雷菌黄色色素沉着的诱导。: EnvironMicrobiol。1988; 54:3138 - 3141。
6. 林春芳。红曲深层培养色素生产的分离及培养条件。中国农业科学，2003;26(1):49 - 52。
7. 帕斯特拉纳L，等。红曲霉在严格控制氮源的合成介质中生产红色颜料。生物化学学报。1995;30:33 -341。
8. 王海林，赫塞尔廷。微生物技术。在:H. J. Peppler和J. Perlman的。学术出版社，纽约，美国;1979。
9. pH和氮源对红曲霉色素生产的影响。ApplMicrobBiotechnol。1993; 40:132 - 138。
10. 王浩晖和林廷峰。红曲米制品。Adv Food Nutr res 2007;53:123-159。
11. Abhishek Kumar等。微生物色素的生产及其在各行业中的应用。药物化学生物学。2015; 5:203 - 212。
12. 桑蒂斯DD，等。红曲霉色素染色性能的评价。J ChemTechnolBiotechnol。2005;80:1072 - 1079。
13. Nagia FA和el - mohammed RSR。镰刀菌天然蒽醌染料对羊毛的染色研究。中国有色金属学报，2007;
14. 农用工业残留物利用生物技术。在:尼加姆，P.S.和潘迪，A. Eds..施普林格,海德堡;2009.
15. 林cc，等。紫红霉米对高脂血症患者的疗效和安全性。中华内分泌杂志，2005;23(3):369 - 366。
16. 红曲霉在固体培养基中生产色素的研究。J IndMicrobiol。1991; 8:23-38。
17. 林国强，林国强，王晓明。水溶性红曲红色素的生物合成和半合成研究。J IndMicrobiol。1992; 9:173 - 179。
18. 红曲发酵水稻及其有益成分研究进展。3 .亚洲J Pharm Clin Res. 2011;
19. Panda BP，等。红曲霉与红曲霉共培养安卡卡的生产。中国生物医学工程学报，2010;
20. Babitha S，等。菠萝蜜种子固态发酵生产红曲色素的研究。中国生物工程学报。2007;29(2):344 - 344。
21. Velmurugan P，等。玉米芯底物固态发酵生产红曲色素。J BiosciBioeng。2011; 112:590 - 594。
22. Carvalho JC，等。底物对红曲霉固态发酵和不同溶剂色素提取生产生物色素的影响。印度生物技术杂志，2007;6: 194 - 199。
23. Soccol CR和Vandenberghe LPS。固体发酵在巴西的应用概况。中国生物工程学报，2003;13:523 - 523。
24. Yongsmith B，等。红曲KB 10在木薯培养基上形成黄色素的培养条件。世界微生物生物技术。1993; 9:85 - 90。
25. Lee YK，等。用固液培养法生产红曲色素。中国生物工程学报，1995;29(2):516-518。
26. Carvalho JC，等。Produçao德颜料德蒙纳斯库塞梅奥斯à基地德bagaço德曼迪奥卡。在Anais do VII Encontro Regional Sul de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Regional Paraná- sbta - pr。2001.
27. Hamdi M，等。曝气条件对红曲霉在刺梨汁上生长产生红色色素的影响。生物化学，1996;31:543-547。
28. Kujumdzieva AV，等。红曲霉色素和副产物美国PAT菌株生产者。5627068年1997年。
29. Carvalho JC，等。红曲霉生物色素的生产。农业食品产业高新技术概述。2003; 6:37-42。
30. Makhmur Ahmad和Bibhu Prasad Panda。响应面法优化红曲霉MTCC 369固体发酵生产红色素的研究。清华大学学报(自然科学版)，2014;
31. Volker K，等。牛优步链球菌乳房内感染和乳腺炎。ClinMicrobiol。2014; 3:157。
32. Aran H-Kittikun，等。红曲霉红米生产的影响因素。联合国粮食及农业组织，1988年。
33. 周波，等。铵盐对红曲霉突变体在5L生物反应器中生产色素的影响。清华大学学报(自然科学版)2014;
34. 苏yc，等。红曲生产次生代谢产物γ氨基丁酸和莫纳可林K。J IndMicrobiolBiotechnol。2003; 30:41-46。
35. Weltman JK。医学微生物学与诊断。医学微生物诊断。2016; 5: e133。
36. Karthikeyan A，等。热带真菌对重金属的生物吸附。工业污染控制，2008;24:1-8。
37. 骆驼尿液加热和储存对其抗真菌活性的影响。ClinMicrobiol。2014; 3:179。
38. Akif公斤。来自土耳其医院的临床葡萄球菌ⅰ类整合子和耐药性的研究。ClinMicrobiol。2014; 3:173。
39. 儿童疱疹病毒感染期间的免疫系统行为。中华传染病杂志2014;2:e104。
40. Sumantha MG，等。龙葵、次品、大黄的体外抗癌筛选。
41. Maryam AG，等。干酪成熟过程中氮组分的评价。微生物学与生物技术，2014。
42. 李成才，等。细胞因子网络与流感病毒感染。ClinMicrobiol。2014; 3:147。
43. 结核与巨噬细胞:共存与共同进化。J PulmRespir。2014; 4: e133。
44. 弗拉基米尔E，等。白俄罗斯接受高效抗逆转录病毒治疗的患者的艾滋病毒耐药性和治疗初治患者的传播艾滋病毒耐药性(tHIVDR)艾滋病临床杂志2013;4:258。
45. Peter G等。即时CD4/CD4%分析仪的偏倚和ART登记分析中国预防艾滋病杂志2013;4:427。
46. Mohammad MK等人。慢性牙周炎的微生物诊断方法综述。牙科科学，2014。
47. Raksha LB和Gayatri Y.从不同食品、奶制品和药用胶囊中分离的益生菌的比较研究。微生物学与生物技术，2014。
48. Sara AG，等。氧化锌、二氧化钛纳米颗粒和块状颗粒抗真菌活性的比较研究微生物学与生物技术，2014。
49. Mayuri R，等。口咽念珠菌感染HIV阳性患者的体外细胞因子诱导和中性粒细胞呼吸爆发活性。微生物学与生物技术，2014。
50. Shalini G，等。北方邦各种发育性牙齿畸形的分布:一项基于医院的研究。牙科科学，2014。
51. Tapan M，等。延伸谱内酰胺酶和AmpC -内酰胺酶在印度特里普拉三级护理分离的肠杆菌科和假单胞菌科中的流行率。微生物学与生物技术，2014。
52. Aadya S，等。系统性阿昔洛韦和外用皮质类固醇治疗单纯疱疹继发多形性红斑1例报告。牙科科学，2013。
53. 免疫功能低下患者临床真菌分离株的体外敏感性研究。微生物学与生物技术，2014。
54. Ritika G，等。性传播感染患者的生殖道念珠菌?无辜的旁观者还是致病的罪犯?微生物学与生物技术，2014。
55. 阿齐兹RD，等。土耳其黑海东部地区丙型肝炎病毒基因型分布的差异。中国生物医学工程学报。2013;5:4。
56. Madhavan HN和Bagyalakshmi R.永别了，氯霉素?这是真的吗?复习一下。微生物学与生物技术，2014。
57. 李斯特菌在食品和食品加工环境中的发病率:综述。微生物学与生物技术，2014。
58. Obidi。从尼日利亚拉各斯选定的农村地区获得的油漆刮痕中的镍的评价。微生物学与生物技术杂志，2013。
59. Maheshwar PK和Adkar PCR。控制细菌对抗生素耐药性的基本修订。微生物学与生物技术杂志，2013
60. Priyanka K，等人。快速、经济地检测耐多药结核病:利福平耐药(RMPr)能成为耐多药结核病的替代标志物吗?微生物学与生物技术杂志，2013。
61. Arpeeta M，等。慢性鼻窦炎黄曲霉核酸扩增检测与常规方法的相关性研究。微生物学与生物技术杂志，2013。
62. Mahesh SD，等。Widal试验与免疫层析法、酶免疫法检测伤寒沙门菌igm和IgG抗体的比较。微生物学与生物技术杂志，2013。
63. Amodkumar Y，等人。临床皮肤真菌的优化、分离及体外药敏试验。微生物学与生物技术杂志，2013。
64. Sapna R，等。耳真菌剂对合成抗真菌剂和天然草药的体外敏感性。微生物学与生物技术杂志，2013
65. 沙米尔S，等。印度安得拉邦内洛尔地区太阳盐中产淀粉酶细菌的分离。微生物学与生物技术杂志，2013。
66. Prasada BG，等。从印度安得拉邦内洛尔地区云母岩心中分离到的兼性亲碱溶钾芽孢杆菌SVUNM9。微生物学与生物技术杂志，2013。
67. Radha B，等。印度北阿坎德邦加尔瓦尔喜马拉雅Dhundsir Gad流域两种森林类型的再生现状生态环境学报，2014。
68. Obidi OF，等。用回归方法估计水性涂料的保质期。生态环境学报，2013。
69. Malhotra S，等。微生物学中的分子方法及其临床应用。《中华医学杂志》2014;8:142。
70. Dalal JM和Kulkarni NS。大豆内生真菌的种群变异与多样性。植物科学杂志，2014。
71. 马利克·RP，等。不同pH值模拟酸雨对菜状透镜的影响研究。Malika和L-830。植物科学杂志，2014。
72. 印度金奈医院人群耐多药结核病检测的初步研究。医学微生物诊断。2014; 3:153。
73. 洪景，等。病毒诱导的先天免疫自噬。ClinMicrobiol。2014; 3:165。
74. Costaa G，等。大西洋马德拉岛三个海岸海滩的微生物学水质。Hydrol Current Res. 2014;5:175。
75. Sandhya T，等。外型多形性腺瘤:罕见的涎腺恶性肿瘤。口腔卫生。2014;2:132。
76. Maulin PS，等。两种芽孢杆菌对偶氮染料脱色的潜在影响。J BioremedBiodeg。2013; 4:199。
77. 东方W，等。天然杀伤细胞在先天防御感染病原体。中国临床细胞免疫杂志，2013;S13:006。
78. 凯特CB。环糊化糖基转移酶的磁载体固定化再利用研究。Enz Eng. 2013;2:11 11。
79. maria B等人。硫硫硫杆菌在硫和钢存在下胞外聚合物质组成的变化。中国生物医学工程学报。2013;5:068。
80. Shailendra KV，等。鼠疫耶尔森菌(印度分离物)感染小鼠模型免疫反应的特征。临床细胞免疫杂志，2013;4:151。
81. Shalaa AY，等。慢性丙型肝炎病毒与自身免疫性肝炎的遗传基础比较研究医学微生物诊断杂志，2013;S1:004。
82. Rajinder乔丹。川崎病:争论持续至今。ClinMicrobiol。2013; 2: e112。
83. AniIoanaCotar。群体感应抑制剂作为抗致病性药物对抗铜绿假单胞菌感染。ClinMicrobiol 2013; 2: e111。
84. 费尔南多·特莱斯和玛丽亚·维埃拉。里斯本卫生和热带医学研究所及其医学微生物学研究。ClinMicrobiol 2013; 2:109。
85. 我的研究兴趣介绍。ClinMicrobiol。2013; 2: e106。
86. 孕妇弓形虫病的筛查:从公共卫生要求的角度进行实验室诊断。J BacteriolParasitol。2013; S5:003。
87. 艾哈迈德马。微生物实验室自动化:开始是成功的一半。Appli Micro 雷竞技app下载苹果版Open Access, 2016。
88. BlagaMutafova等人。植物源性化合物的微生物转化是制备高价值药物的一个步骤。药物代谢毒理学。(2016)。
89. Jhala YK，等。醋杆菌和偶氮螺旋菌分离株对玉米GM-3的药效试验。J FertilPestic。2016; 7:164。
90. 在临床微生物实验室分离血液病原体的新兴血液培养技术。医学微生物诊断。2016; 5:227。
91. Ghalsasi VV和Sourjik V.工程大肠杆菌破坏含有聚n -乙酰氨基葡萄糖的细菌生物膜。《生物工程学报》2016;4:130。
92. 安妮塔·托马尔等人。硫酸铜对丽塔鱼氮代谢调节的影响。《水产科学》2015;3:146。
93. 张萍萍，等。基于上转换荧光粉技术的横向流动检测:鼠疫监测方法，特别是分解内脏。《生物恐怖学报》2015;6:136。
94. AkikazuSakudo和HideharuShintani。诊断和预防病毒性疾病的临床微生物学先进技术。ClinMicrobiol。2015; 4: e129。
95. Amvrosieva TV等。白俄罗斯肾移植受者的病毒感染。中华流行病学杂志。2015;3:212。
96. Gudza-Mugabe M，等。细菌性小儿脑膜炎实验室诊断。中华医学微生物学杂志，2015,4(3):329。
97. Cristina Tecu和VasilicaUngureanu。38岁成人急性脱髓鞘脑炎可能由腺病毒引起吗?医学微生物诊断。2015; 4:180。
98. Mohamed AD和Abdallah EB。北非的病毒性出血热;不断演变的紧急情况。中华临床医学杂志2015;5:215。
99. AkifKorayGuney。来自土耳其医院的临床葡萄球菌ⅰ类整合子和耐药性的研究。ClinMicrobiol。2014; 3:173。
100. AslihanTurhan。儿童疱疹病毒感染期间的免疫系统行为。中华传染病杂志2014;2:e104。
101. Malhotra S，等。微生物学中的分子方法及其临床应用。《中华医学杂志》2014;8:142。
102. 印度金奈医院人群耐多药结核病检测的初步研究。医学微生物诊断。2014; 3:153。