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验证API药物成品的量化方法:准确性和精度之间的关系gydF4y2Ba

谷纳温IndrayantogydF4y2Ba*gydF4y2Ba

植物生物技术研究小组的制药、Airlangga大学、苏腊巴亚60286年,印度尼西亚gydF4y2Ba

通讯作者:gydF4y2Ba
谷纳温IndrayantogydF4y2Ba
植物生物技术研究小组的制药、Airlangga大学、苏腊巴亚60286年,印度尼西亚gydF4y2Ba
电子邮件:gydF4y2Ba (电子邮件保护)gydF4y2Ba

收到日期:gydF4y2Ba04/04/2016gydF4y2Ba接受日期:gydF4y2Ba30/05/2016gydF4y2Ba发表日期:gydF4y2Ba04/06/2016gydF4y2Ba

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文摘gydF4y2Ba

一些gydF4y2Ba验证方法gydF4y2Ba可以关联数据的准确性、精密,预先设定的上、下规范范围描述。应用这些方法来讨论验证数据。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

验证方法,概率的方法,方法能力,容许区间、准确性。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

的重要性gydF4y2Ba验证方法gydF4y2Ba分析药物在制药行业发展,以及对其质量控制(QC)详细描述之前(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba];最近一些最新的指导进行验证分析方法还发表了[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。典型的验证参数所描述的指导:特异性,线性、准确性、精密(重复性和中间精密度)范围内,检出限,量化限制gydF4y2Ba鲁棒性。gydF4y2Ba

最重要的参数的验证方法分析API(活性药物成分)在成品的准确性和精度。一般来说,准确度和精密度的验收标准描述指导的是独立的;如果该方法可以满足的要求每一个独立的验收标准的,它可以假定,提出的方法是有效的。不幸的是通过使用这些独立的标准,该方法可以被认为有效的高可能的偏见或高可变性(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

两位,15年前建议SD(标准差)的分析方法应低于1/6的验收规范范围(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。范伯格(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)描述,每一个测量的偏差的样本应该在可接受范围的预先设定的上、下限。Alasandro et al。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba],Hanna-Brown [gydF4y2Ba6gydF4y2Ba[],-罗泽特- HubergydF4y2Ba7gydF4y2Ba)表示,精密度和准确度的值应该是彼此为了确定相关分析的结果是否在未来会在预先确定的可接受的规范范围内(例如105 - 95%的预期值100%);如果偏差相对较高,精度相对较低,反之亦然;准确度和精密度的组合必须符合验收标准的空间预测分析器的等高线图(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。准确度和精密度应考虑在一起决定(总)错误是在药物制剂的边界条件gydF4y2Ba验收标准gydF4y2Ba(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

发表的一些方法,描述精度之间的关系,验证方法的精度和验收规范范围的分析将在这目前的迷你回顾讨论。gydF4y2Ba

概率方法gydF4y2Ba

USP药物纲要(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba方程(1)公布,可以执行相应的Excel函数;它可以计算一个测定值的概率,显示是否能完成一个传递的结果定义预先确定的验收标准(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

结果= NORMDISK (Upper-Cert,意思是,SD, TRUE) -NORMDISK(低+证书,意思是,SD,真的)(1)gydF4y2Ba

上在哪里上规范范围(例如105%),证书是使用的参考标准的测量不确定性(除非使用CRM或SRM),意思是意味着复苏的值(精度),SD精度值,真正的是逻辑运算符,和更低的低规格范围(例如95%)。gydF4y2Ba

PPAC (gydF4y2Ba过程性能验收标准gydF4y2Ba)使用方程(1)不小于0.95。如果准确度和精密度的评价进行三个浓度水平和执行三个不同的日子,SD的价值应该是中间的SD精度(SR)的三个不同的日子。gydF4y2Ba

过程/方法能力(Cp、肌酸磷酸激酶)gydF4y2Ba

方法能力的一个分析方法的计算值可以表示CP和肌酸磷酸激酶;这将展示良好的准确性之间的关系,结果的精度分析规范的上限和下限范围。Cp和肌酸磷酸激酶可以计算方程2和3 (gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba(2)gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba(3)gydF4y2Ba

PPAC Cp和肌酸磷酸激酶应该> 1;如果Cp /肌酸磷酸激酶是1,这意味着99.73%的分析的结果会在预先设定的上、下规范范围内;PPAC提出方法是卓越,如果该值的Cp /肌酸磷酸激酶> 1.33或更高版本。gydF4y2Ba

容许区间(Ti)gydF4y2Ba

两位在他最近的优秀作品的验证(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)描述,预期的分布数据的一系列分析可以作为公差或预测区间统计描述观察到的意思。容许区间(Ti)可以使用公式(4)计算。gydF4y2Ba

Ti = kf x SD (4)gydF4y2Ba

kf在哪里具体公差因子的容许区间可以定义包含一个定义部分(如90%)的未来结果与定义的信心(例如95%),使用列表公差因素确定的数量(n)用于获取SD (gydF4y2Bahttp://www.math.wsu.edu/math/faculty/lih/tolerance.pdfgydF4y2Ba)。应用方程(4),一个分析的结果比应该报道如下:gydF4y2Ba

结果(R) =意味着±Ti (5)gydF4y2Ba

方程(5)可以计算出的结果也直接使用gydF4y2Bahttp://statpages.org/tolintvl.htmlgydF4y2Ba。R /精度评估的准确性提出方法必须包括在预先设定的上、下规范范围。gydF4y2Ba

准确性概要gydF4y2Ba

准确性剖面方法是基于β-expectation容许区间(β-ETI),这将决定上下容许区间分析的局限性;β-ETI计算值的分析应该预先确定的上部和下部之间的规范范围(±λ)。-罗泽特- et al。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)和休伯特et al。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)描述方程计算β-ETI如下:gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba(6)gydF4y2Ba

δJ(%)浓度水平J偏差gydF4y2Ba图像gydF4y2Ba,RSDIP中间精密度RSD;T = true值;p =一系列测量,n =复制gydF4y2Ba

中间精密度SR2 = SR2 + SB2;Sr2 = within-condition方差,方差SB2 = between-condition Qt (v;(1 +β)/ 2)=β(学生t分布的分位数与v自由度)和:gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba

应用程序和讨论gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba显示数据的未发表的验证方法验证样本(VS)准备(水平3的浓度,确定在三个不同的天);预定义的限制药物制剂的规格范围是95年预期的105%浓度(λ=±5%)。gydF4y2Ba

样本和1 (T = 80%)gydF4y2Ba 样本和1 (T = 100%)gydF4y2Ba 样本和1 (T = 120%)gydF4y2Ba
ngydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba 84.12gydF4y2Ba 83.63gydF4y2Ba 82.12gydF4y2Ba 103.27gydF4y2Ba 101.48gydF4y2Ba 102.71gydF4y2Ba 122.12gydF4y2Ba 122.54gydF4y2Ba 122.3gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba 83.0gydF4y2Ba 82.12gydF4y2Ba 81.23gydF4y2Ba 103.47gydF4y2Ba 101.69gydF4y2Ba 102.91gydF4y2Ba 122.34gydF4y2Ba 122.32gydF4y2Ba 123.32gydF4y2Ba
3gydF4y2Ba 82.64gydF4y2Ba 81.10gydF4y2Ba 81.23gydF4y2Ba 102.37gydF4y2Ba 100.54gydF4y2Ba 101.81gydF4y2Ba 121.12gydF4y2Ba 122.65gydF4y2Ba 122.23gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba 83.21gydF4y2Ba 80.25gydF4y2Ba 83.55gydF4y2Ba 103.74gydF4y2Ba 101.97gydF4y2Ba 103.17gydF4y2Ba 122.31gydF4y2Ba 120.90gydF4y2Ba 120.98gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba 82.67gydF4y2Ba 81.45gydF4y2Ba 83.32gydF4y2Ba 101.12gydF4y2Ba 102.32gydF4y2Ba 101.20gydF4y2Ba 123.82gydF4y2Ba 122.31gydF4y2Ba 123.55gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba 81.45gydF4y2Ba 80.12gydF4y2Ba 82.211gydF4y2Ba 103.10gydF4y2Ba 104.10gydF4y2Ba 102.30gydF4y2Ba 121.21gydF4y2Ba 123.20gydF4y2Ba 121.05gydF4y2Ba

表1:gydF4y2Ba恢复数据(%)的验证样本(VS):gydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba显示%的计算值偏差(δ)< 5%);中间精密度RSD =可重复性(Sr)和(Sr) < 2%,所以通过应用传统的验证方法,这方法似乎有效的参数的准确性和精度。但不幸的是,其他数据计算如Cp /肌酸磷酸激酶,Ti,Β-ETI,概率方法,表明该方法不产生可接受的标准(见黑体数据);只有VS3(120%)显示所有数据可接受的结果。似乎如果Cp /肌酸磷酸激酶的数据是不能接受的,数据Β-ETI和Ti将产生相同的结果(不可接受)。gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba VS1 (T = 80%)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba VS2 (T = 100%)gydF4y2BajgydF4y2Ba VS3 (T = 120%)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
老gydF4y2BabgydF4y2Ba 1.31gydF4y2Ba 0.96gydF4y2Ba 0.91gydF4y2Ba
某人gydF4y2BacgydF4y2Ba 0.69gydF4y2Ba 0.01gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
老gydF4y2BadgydF4y2Ba 1.48gydF4y2Ba 0.97gydF4y2Ba 0.91gydF4y2Ba
δgydF4y2BaegydF4y2Ba 2.73gydF4y2Ba 2.40gydF4y2Ba 1.86gydF4y2Ba
Β-ETI (%)gydF4y2BafgydF4y2Ba 6.15;-0.69gydF4y2Ba 4.50,0.31gydF4y2Ba 3.56,0.17gydF4y2Ba
Cp /肌酸磷酸激酶gydF4y2Ba 1.09/0.50gydF4y2Ba 1.69/0.87gydF4y2Ba 2.09/1.31gydF4y2Ba
“透明国际”gydF4y2BaggydF4y2Ba(%)gydF4y2Ba 78.76 - -85.60gydF4y2Ba 99.62 - -105.17gydF4y2Ba 119.6 - -124.92gydF4y2Ba
概率gydF4y2BahgydF4y2Ba 0.93gydF4y2Ba 0.99gydF4y2Ba 0.99gydF4y2Ba
规范rangejgydF4y2Ba 76 - 84%gydF4y2Ba 95 - 105%gydF4y2Ba 114 - 126%gydF4y2Ba

表2:gydF4y2BaDataaΒ-ETI, Cp /肌酸磷酸激酶,Ti, Probability-approach表1(λ=±5%)。gydF4y2Ba

方程(方程1)和概率方法的CP /肌酸磷酸激酶(方程2和3),获得了有关数据表明SD从复制的结果测量(n)的分析,但容许区间方程(5)和准确性的方法(方程6)用数学方程来预测未来的结果分析。这就是为什么作者推荐的应用Ti和Β-ETI方法进行验证方法;方程5和6可以预测api的浓度在整个批次的药物制剂。报告结果的分析在QC实验室应报告为±Ti,而是意味着±SD /相对标准偏差。看来新USP章< 1210 >很快就会应用这些方法:结合验证准确度和精密度(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

全球技术峰会gydF4y2Ba