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药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，gydF4y2Ba

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e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112gydF4y2Ba

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药品中原料药定量的验证方法:准确度与精密度的关系gydF4y2Ba

谷纳温IndrayantogydF4y2Ba＊gydF4y2Ba

Airlangga大学药学院植物生物技术研究组，印度尼西亚泗水60286gydF4y2Ba

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谷纳温IndrayantogydF4y2Ba
Airlangga大学药学院植物生物技术研究组，印度尼西亚泗水60286gydF4y2Ba
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收到日期:gydF4y2Ba04/04/2016gydF4y2Ba接受日期:gydF4y2Ba30/05/2016gydF4y2Ba发表日期:gydF4y2Ba04/06/2016gydF4y2Ba

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摘要gydF4y2Ba

一些gydF4y2Ba验证方法gydF4y2Ba描述了可以关联精度、精密度、预定上、下规格范围的数据。讨论了这些方法在验证数据中的应用。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

验证方法，概率方法，方法能力，公差区间，精度剖面。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

的重要性gydF4y2Ba验证方法gydF4y2Ba在制药工业中药物开发的分析方法及其质量控制(QC)已在前面详细描述[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba];最近一些最新的分析验证方法指南也已出版[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba-gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．该指南描述的典型验证参数有:特异性、线性度、准确度、精密度(重复性和中间精密度)、范围、检出限、定量限和gydF4y2Ba鲁棒性。gydF4y2Ba

在成品中原料药成分分析的验证方法中，最重要的参数是准确性和精密度。一般来说，所描述的《指南》准确性和精密度的验收标准是相互独立的;如果所提出的方法能够满足每一个独立的验收准则的要求，则可以认为所提出的方法是有效的。不幸的是，通过使用这些独立的标准，所提出的方法可以假定是有效的，但可能存在较大的偏差或较大的可变性[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Ermer在15年前建议，分析方法的SD (standard deviation)应低于验收规范范围的1/6 [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．范伯格(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]描述，任何样品的每次测量的偏差都应在预先确定的接受范围的上下限内。Alasandro等人[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]，汉娜-布朗[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]，以及Rozet和Huber [gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]指出精密度和准确度的值应相互关联，以确定未来的分析结果是否落在预先确定的可接受规范范围内(例如期望值100%的105-95%);如果偏差较大，则精度较低，反之亦然;精度和精度的组合必须在预测轮廓仪等高线图的验收标准范围内[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．在确定(总)误差是否在药物制剂的边界条件内时，应同时考虑准确度和精密度gydF4y2Ba验收标准gydF4y2Ba［gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

本文将讨论一些已发表的描述精度、精密度和验证分析方法的验收规范范围之间关系的方法。gydF4y2Ba

概率方法gydF4y2Ba

美国药典药品简编[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]发布的公式(1)，可通过相应的Excel函数执行;它可以计算一个分析值的概率，以显示它是否能够满足一个定义的预先确定的接受标准的通过结果[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

结果=NORMDISK (Upper-Cert, Mean, SD, TRUE)-NORMDISK (Lower+Cert, Mean, SD, TRUE) (1)gydF4y2Ba

其中Upper是较高的规格范围(例如105%)，Cert是所使用的参考标准的测量不确定度(除非使用CRM或SRM)， mean是恢复值(精度)的平均值，SD是精度值，TRUE是逻辑运算符，Lower是较低的规格范围(例如95%)。gydF4y2Ba

PPAC (gydF4y2Ba性能验收标准gydF4y2Ba)，利用式(1)得到的值不小于0.95。如果对准确度和精密度的评价在三个不同的浓度水平上进行，并在三个不同的日子进行，则SD值应为三个不同日子的中间精密度(SR) SD。gydF4y2Ba

过程/方法能力(Cp, Cpk)gydF4y2Ba

分析方法的方法能力可用CP和Cpk的计算值来表示;这将显示精度之间的关系有多好，分析结果的精密度达到了规范范围的上限和下限。Cp和Cpk可以用公式2和公式3计算[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba（2）gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba（3）gydF4y2Ba

Cp和Cpk的PPAC为>1;Cp/Cpk = 1，表示99.73%的分析结果在预定的上、下规范范围内;如果Cp/Cpk >为1.33或更高，PPAC建议的方法是优秀的。gydF4y2Ba

公差间隔(Ti)gydF4y2Ba

Ermer在他最近的一本关于验证的优秀著作中gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]描述，即一系列分析的预期数据的分布可以统计地描述为观测均值周围的公差或预测区间。误差区间Ti可由式(4)计算。gydF4y2Ba

Ti = kf × SD (4)gydF4y2Ba

其中kf是特定公差因子，其中公差区间可定义为包含具有确定置信度(例如95%)的未来结果的定义分数(例如90%)，使用表列公差因子表示用于获得SD (gydF4y2Bahttp://www.math.wsu.edu/math/faculty/lih/tolerance.pdfgydF4y2Ba)．应用式(4)，分析结果应报告如下:gydF4y2Ba

结果(R) =平均值±Ti (5)gydF4y2Ba

式(5)的结果也可以直接计算gydF4y2Bahttp://statpages.org/tolintvl.htmlgydF4y2Ba．建议方法的精度/精密度评价R必须包含在预先确定的上、下规范范围内。gydF4y2Ba

准确性概要gydF4y2Ba

准确度剖面法基于β-期望公差区间(β-ETI)，确定分析的上下公差区间界限;分析计算的β-ETI值应位于预先确定的上下限规范范围(±λ)之间。罗泽特等人。[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]和休伯特等人。[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)描述了β-ETI的计算公式如下:gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba(6）gydF4y2Ba

其中δJ(%)是浓度水平J的偏差gydF4y2Ba图像gydF4y2Ba， RSDIP为中间精度的RSD;T = true值;P =测量序列，n=复制gydF4y2Ba

中级精度SR2= SR2 +SB2;Sr2=条件内方差，SB2=条件间方差Qt (v;(1+β)/2)=β (v个自由度的Student t分布的分位数)，并且:gydF4y2Ba

图像gydF4y2Ba

应用与讨论gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba显示了我们使用验证样品(VS)制剂的未发表验证方法的数据(3个浓度水平，在3天内确定);预先定义的药物制剂的极限规格范围设定为预期浓度的95 ~ 105% (λ=±5%)。gydF4y2Ba

样本VS 1 (T=80%)gydF4y2Ba 样本VS 1 (T=100%)gydF4y2Ba 样本VS 1 (T=120%)gydF4y2Ba
ngydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第二天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba 84.12gydF4y2Ba 83.63gydF4y2Ba 82.12gydF4y2Ba 103.27gydF4y2Ba 101.48gydF4y2Ba 102.71gydF4y2Ba 122.12gydF4y2Ba 122.54gydF4y2Ba 122.3gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba 83.0gydF4y2Ba 82.12gydF4y2Ba 81.23gydF4y2Ba 103.47gydF4y2Ba 101.69gydF4y2Ba 102.91gydF4y2Ba 122.34gydF4y2Ba 122.32gydF4y2Ba 123.32gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba 82.64gydF4y2Ba 81.10gydF4y2Ba 81.23gydF4y2Ba 102.37gydF4y2Ba 100.54gydF4y2Ba 101.81gydF4y2Ba 121.12gydF4y2Ba 122.65gydF4y2Ba 122.23gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba 83.21gydF4y2Ba 80.25gydF4y2Ba 83.55gydF4y2Ba 103.74gydF4y2Ba 101.97gydF4y2Ba 103.17gydF4y2Ba 122.31gydF4y2Ba 120.90gydF4y2Ba 120.98gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba 82.67gydF4y2Ba 81.45gydF4y2Ba 83.32gydF4y2Ba 101.12gydF4y2Ba 102.32gydF4y2Ba 101.20gydF4y2Ba 123.82gydF4y2Ba 122.31gydF4y2Ba 123.55gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba 81.45gydF4y2Ba 80.12gydF4y2Ba 82.211gydF4y2Ba 103.10gydF4y2Ba 104.10gydF4y2Ba 102.30gydF4y2Ba 121.21gydF4y2Ba 123.20gydF4y2Ba 121.05gydF4y2Ba

表1:gydF4y2Ba验证样品回收率数据(%)(VS):gydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba显示% Bias (δ)计算值<5%);重复性(Sr)和中间精密度(Sr)的RSD均<2%，因此应用传统的验证方法，该方法的精度和精密度参数似乎是有效的。但不幸的是，计算其他数据，如Cp/CPk, Ti， Β-ETI，概率法，表明所提出的方法没有得出可接受的标准(见粗体数据);只有VS3(120%)对所有数据显示了可接受的结果。看来，如果Cp/CPK的数据不能接受，那么Β-ETI和Ti的数据将会得到相同的结果(不能接受)。gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba VS1 (T = 80%)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba VS2 (T = 100%)gydF4y2BajgydF4y2Ba VS3 (T = 120%)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
老gydF4y2BabgydF4y2Ba 1.31gydF4y2Ba 0.96gydF4y2Ba 0.91gydF4y2Ba
某人gydF4y2BacgydF4y2Ba 0.69gydF4y2Ba 0.01gydF4y2Ba 0．0gydF4y2Ba
老gydF4y2BadgydF4y2Ba 1.48gydF4y2Ba 0.97gydF4y2Ba 0.91gydF4y2Ba
δgydF4y2BaegydF4y2Ba 2.73gydF4y2Ba 2.40gydF4y2Ba 1.86gydF4y2Ba
Β指数(%)gydF4y2BafgydF4y2Ba 6.15;-0.69gydF4y2Ba 4.50, 0.31gydF4y2Ba 3.56, 0.17gydF4y2Ba
Cp /肌酸磷酸激酶gydF4y2Ba 1.09/0.50gydF4y2Ba 1.69/0.87gydF4y2Ba 2.09/1.31gydF4y2Ba
“透明国际”gydF4y2BaggydF4y2Ba（％）gydF4y2Ba 78.76 - -85.60gydF4y2Ba 99.62 - -105.17gydF4y2Ba 119.6 - -124.92gydF4y2Ba
概率gydF4y2BahgydF4y2Ba 0.93gydF4y2Ba 0.99gydF4y2Ba 0.99gydF4y2Ba
规范rangejgydF4y2Ba 76 - 84%gydF4y2Ba 95 - 105%gydF4y2Ba 114 - 126%gydF4y2Ba

表2:gydF4y2BaΒ-ETI的数据aa, Cp/Cpk, Ti，表1的概率-方法(λ=±5%)。gydF4y2Ba

概率法方程(方程1)和CP/CPk方程(方程2和3)表明SD数据来自分析的重复测量结果(n)，但公差区间(方程5)和精度曲线法(方程6)确实使用数学方程来预测分析的未来结果。这就是为什么作者推荐使用Ti和Β-ETI方法来做验证方法;式5和式6可以预测整批制剂中原料药的浓度。在QC实验室报告分析结果时，应报告Mean±Ti，而不是Mean±SD/RSD。似乎新的USP章节<1210>将很快应用这些方法:准确性和精密度的联合验证[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

全球科技峰会gydF4y2Ba