丙戊酸诱导纤维蛋白原水平降低:系统性分析

陈月^＊、刘磊、王秀英

中国人民解放军总医院医学部

*通讯作者:: 陈月
医学部
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收到日期:2017年7月19日;接受日期:2017年9月7日;发表日期:2017年9月11日

摘要

丙戊酸(VPA)是最常用的抗癫痫药之一药物用于治疗局灶性和广泛性癫痫。VPA已被证明对内在和外在凝血系统都有负面影响。本文的重点是VPA诱导纤维蛋白原还原和低纤维蛋白原血症。系统分析VPA治疗后纤维蛋白原减少情况及低纤维蛋白原血症发生率。结果纤维蛋白原减少的WMD(加权平均差)为54.61,95% CI (70.2, 39.02)， P<0.00001。低纤维蛋白原血症OR(比值比)为6.38%，95% CI (2.04, 20.01)， P=0.001。

关键字

丙戊酸，副作用，低纤维蛋白原血症，meta分析，癫痫。

简介

癫痫是一种常见疾病，影响人口的比例高达1%。丙戊酸(VPA)常用于治疗小儿癫痫。［1］．同时也是目前应用最广泛的预防性抗癫痫药之一药物(aed)神经外科．一些报道和研究声称，由于VPA治疗，获得性凝血病变相关或术后出血。众所周知，VPA可能引起各种各样的实验室影响体内平衡的异常，包括血小板减少，凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间的显著减少以及血管性血友病因子的活性抗原和冯·维勒布兰德因子利斯托丁辅因子[2］．纤维蛋白原某些研究也提到了减少，但存在争议的临床相关性。与VPA相关的获得性凝血病变可能包括不同的机制，在多个水平上影响内稳态。纤维蛋白原减少的机制尚不清楚，其临床意义存在争议[3.］．的建议的资料很少病人在手术过程中接受VPA和围手术期管理。

VPA诱导的血小板减少症和获得性血管性血友病综合征已被回顾，但纤维蛋白原减少或低纤维蛋白原血症被忽略或作为补充数据而未进行充分分析[4］．纤维蛋白原是凝血系统的组成部分，是影响该不良事件发生的多因素之一。为了解VPA引起凝血功能异常的机制，避免临床不良事件的发生，有必要定量分析VPA治疗中的纤维蛋白原减少和低纤维蛋白原血症。

方法

包括研究

本文包括服用VPA患者与健康对照组或不服用VPA药物患者的随机对照试验、前瞻性观察研究和回顾性研究。我们包括了以任何语言发表的研究。我们排除了病例报告、未检测纤维蛋白原值或未进行比较的研究。符合治疗组的参与者为:VPA单药治疗或VPA联合其他aed治疗的患者(成人和儿童)。符合对照组条件的参与者为:健康人或服用除VPA外的aed的患者。

研究选择

三位作者审阅了文章的标题和摘要，并删除了明显不符合纳入标准的研究。两名作者阅读其余全文以确定是否合格。分歧将被讨论，如果不能解决，将寻求第三位作者的意见。两名综述作者独立评估研究质量并提取数据。

数据提取与管理

参与者特征:每组参与者人数;年龄;性;疾病特征;VPA血药浓度。

方法

研究设计;学习时间。

干预

VPA与健康对照;VPA与其他aed;含VPA的aed与不含VPA的aed。结局指标和临床表现:纤维蛋白原值;低纤维蛋白原血症数。可能的来源非均质性:治疗时间;年龄;疾病的特征

治疗效果的衡量

我们使用Review Manager 5.2进行统计分析并生成数据摘要。我们以平均差(MD)表示选择结果，并将其对应的95%置信区间(CI)，以比值比(OR)表示二分结果，并将其对应的95%置信区间(CI)。

异质性评估

我们使用森林图直观地评估研究的统计异质性，并使用Chi2检验评估异质性的证据。我们使用P值< 0.1来确定统计学意义。我们计算了I²用I统计²大于50%的值表示存在相当大的异质性。

数据合成

为了收集每个结果的数据，我们使用了基于逆方差法的随机效应方法，而不是使用固定效应方法。随机效应模型元分析涉及一个假设，即不同研究中估计的效应不相同，但遵循相同的分布。

结果

研究的特点表现在表1．研究流程图如图所示图1．本文共纳入11项研究，其中治疗组420人，对照组547人，有有效数据。对照组患者服用其他aed。

研究	治疗组/ VPA后							对照组/ VPA前
研究	数量	年龄(y)	性别(F / M)	疾病/ n	治疗/ n	持续时间	VPA浓缩的。(ug /毫升)	数量	年龄(y)	性别(F / M)	疾病/ n	治疗
Hauser在1996年	50	7.8	- - - - - -	癫痫	VPA	3 6 9周	- - - - - -	自我控制
1997年的安德森	111	27.5±11.5	53:58	皮质切除	VPA VPA / 19日+ aed / 92	手术前30天	- - - - - -	202	32±12	109:93	皮质切除	aed(无VPA)
Banerjeain 2002 [7]	35	4.３	34:46	癫痫	VPA / 34, VPA + aed / 46	30岁90180720天	79.6±27.4	56	自我控制
Serdarogluin 2002 [8]	29	10.2±4.9	13:16	癫痫	VPA	6-57months	- - - - - -	自我控制
MeltemUgrasin 2006 [9]	40	7.7±4.6	15:25	癫痫	VPA	3 - 108个月	61.3±21.7	40	7.7±4.1	12:28	没有	没有
柏林2009[10]	40	从1到15	18:22	癫痫	VPA VPA / 19日+ aed / 21	7天、3、6个月		自我控制
Gulsenin 2009 [11]	24	8±3	6:18	癫痫	VPA	1周、1,4个月	71.75±24.88	自我控制
Unalin 2009 [12]	21	7.75±2.21	9:12	癫痫	VPA	9 - 12个月	在50 - 100	自我控制
莲在2010[13]	15	20.20±9.76	5:10	癫痫/ 14,海绵状血管瘤/ 1 / 1	VPA	18.64±15.4个月	44.65±22.85	自我控制
2011年Topf [14]	40	10.7±5.5	20:20	癫痫	VPA + aed	- - - - - -	79.8±25.2	50 h	10.6±5.8	24:26	癫痫	aed(无VPA)
2015年塔拉特[15]	15	27.±7.51	- - - - - -	癫痫	VPA	> 2年	- - - - - -	20.	29.95±6.01	- - - - - -	没有	没有

表1。研究的特点。

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图1:研究流程图。

所有研究都提到参与者没有出血史或任何其他危险因素。六项研究是在治疗前后给予纤维蛋白原价值的自我控制。一项研究[5-13]赋予了VPA治疗期间和停药后的纤维蛋白原价值。只有两项研究采用健康对照，其他研究采用除VPA外的aed [9，14，15］．几乎所有的研究都集中在癫痫药物治疗上，除了一项关于脑部手术的研究[6］．三项研究涉及成年患者[6，13，15］．

四项研究包括服用VPA和其他aed的患者[6，7，10，14]，其余为VPA单药治疗。我们排除了数据不充分、病例报告和重复的研究。所有研究均报道VPA可诱导纤维蛋白原减少。其中一位汤普森[8]只报告了低纤维蛋白原血症的数量，而没有给出纤维蛋白原的值，因此我们没有将其纳入纤维蛋白原还原分析。7项研究给出了低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原< 150mg/dl)的数量(图2)．对于报道的不同时点的纤维蛋白原值，我们选取了最近的时间数据[7，11］．如果该研究给出了不同aed或患者接受综合治疗的效果[6，7，10，11]，我们选择VPA单药治疗组或VPA联合AEDs组，与未使用VPA的AEDs组进行比较。结果纤维蛋白原减少的WMD为54.61,95% CI (70.2, 39.02)， P< 0.00001, I2=55% (图2)．

pharmacy-and-pharmaceutical-sciences-fibrinogen-reduction

图2:纤维蛋白原减少森林图。

低纤维蛋白原血症OR(比值比)为6.38%，95% CI (2.04, 20.01)， P=0.001, I2=33% (图3)．在我们的研究中，年龄与纤维蛋白原减少无相关性(R2=0.01)， VPA浓度也无相关性(R2=0.790)。

pharmacy-and-pharmaceutical-sciences-hypofibrinogenemia

图3:低纤维蛋白原血症森林图。

讨论

本文定量证据表明VPA可引起纤维蛋白原减少和低纤维蛋白原血症，尽管大多数研究表明这种减少没有临床意义，且VPA治疗期间或术中/术后很少出血。我们的研究表明，纤维蛋白原减少和低纤维蛋白原血症是实质性的，有时不能忽视。与VPA治疗时间无时间相关性，几乎所有研究均认为VPA无血药浓度依赖。几项研究报告了VPA停用后纤维蛋白原水平的迅速上升[12，13］．

众所周知，VPA可诱导获得性凝血功能障碍，如凝血酶原时间缩短，部分凝血活酶激活时间缩短，血小板减少症和hypofibrinogenemia。纤维蛋白原在凝血过程中被凝血酶转化为纤维蛋白。它是一种由肝脏合成的可溶性血浆糖蛋白。报告显示不同的机制在多个层面上影响体内平衡[16］．然而，已发表的研究对这种副作用的临床意义存在一定争议。一些报道称VPA可能会增加术后出血的风险[17]，但也有人认为接受VPA手术的患者没有出血并发症[6］．为了治疗癫痫，VPA的剂量为20mg /kg/d，通常口服，作为长期药物，与其他aed一起或不使用。在预防性应用方面，主要的给药途径是静脉输液，作为一种短期的术前预防性治疗。治疗时间和剂量、VPA血药浓度和相关治疗等因素可能会增加获得性凝血病变的可能性。虽然大多数VPA的副作用是在长时间治疗后出现的，但与血小板减少症不同，纤维蛋白原减少和低纤维蛋白原血症与VPA血浆浓度和持续时间无关。然而，纤维蛋白原的减少随着治疗时间的延长而增加[7，11］．在我们的研究中，年龄和低纤维蛋白原血症之间没有相关性。

结论

VPA作为一种广谱抗癫痫药物，已被多个部门使用，包括儿科医生、神经外科医生和神经科医生[18］．VPA诱导的凝血病变可能发生，并构成影响接受VPA治疗的患者术前评估和管理的药理学和实践挑战。这种副作用的机制还没有很好地确定，可能包括多种机制。纤维蛋白原是凝血系统的组成部分，VPA引起低纤维蛋白原血症的机制尚不清楚。有人指责VPA的肝毒性[19］．另一些人则认为低纤维蛋白原血症是过度消费的结果，而不是生产不足的结果[20.］．虽然大多数与vpa相关的副作用都很轻微[21]，有报道称VPA治疗导致脑出血等严重后果[22］．定量分析表明VPA可诱导低纤维蛋白原血症。为了有效和安全的应用VPA，术前对患者进行仔细的评估并持续监测和记录可能表明出血倾向或导致出血的因素是至关重要的。

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