为什么不同的铁(III)-氢氧氧配合物具有不同的PK/PD特性和特异性反应

摘要

综述表明，pn-铁(III)-氧-碳水化合物复合物(pn-ICC)的PK(药代动力学)和大部分PD(药效学)依赖于单个化合物的特性，这些化合物可以被描述为前药，不能仅被还原为铁作为活性成分。这种过度简化可能对患者的安全造成风险，因为使用者可能认为所有pn-ICC或多或少都是一样的。从允许的最大单日剂量、不同的药物警戒和临床前数据可以看出，情况显然不是这样。此外，观察到疗效的差异。因此，将所有的pn-铁(III)-氧氧碳水化合物还原为铁是没有帮助也不合理的。

关键字

铁复合物，铁代谢，铁疗法，药代动力学，药效学，安全性，疗效。

审查

多核铁(III)-氢氧碳水化合物复合物(pn-ICC)用于静脉注射，是可被称为前药的单个化合物/分子。它们以一种特定的反应形式含有铁，最大限度地减少毒性反应，并使其与血红蛋白、铁蛋白、转铁蛋白和各种酶以及呼吸链中的其他物质结合在一起。这些中等分子量超过30000道尔顿(每个分子含有200多个铁原子)的药物是纳米颗粒的胶体溶液，它们可以根据电荷和稳定剂(碳水化合物及其衍生物)的不同而特异地相互作用，并在生物界面上引起不同的反应[1，2］．

如果所有的pn-ICC都被还原为铁作为活性成分，就像它们目前和最新根据世界卫生组织的ATC分类那样，那么这是一种过度简化，不能根据每种化合物的特定PK/PD(药代动力学/药效学)特征进行科学证明。此外，这样的视图可能会给患者的安全带来风险，因为用户可能会认为所有pn-ICC或多或少都是相同的。从允许的最大单日剂量和不同的药物警戒数据可以看出，情况显然不是这样。与此同时，如果不同的pn-ICC可以像酯类和盐类一样被描述为衍生物，并且具有相同的安全性和有效性，那么世界卫生组织的过度简化仍然是可以接受的。但它们的性质和反应活性明显不同，各种pn-ICC不能简单地解释为不同的铁或铁(III)-氧氢氧化物的酯或盐。

具有已知化学结构的活性药物成分(API)的不同酯或盐在应用后通常表现出相似的血浆浓度时间曲线(生物利用度曲线)，人们普遍认为这一特征是在给定时间内与受体相互作用导致预期效果的决定因素。这意味着原料药的酯或盐迅速转化为原始原料药，然后可以与受体相互作用或通过膜以相同的动力学运输到目标区域。因此，它们的功效和安全性与原始原料药大致相同。这类API衍生物只能交换且具有相同的性质。如下文所述，这种方法不适用于不同的pn-ICC。

根据EMA 2015年关于参考创新药物开发的静脉注射铁基纳米胶体产品的数据要求的反映文件[3.]，需要对类似的pn-ICC进行更深入的评估。不仅要进行最佳的物理化学评估，而且要进行临床前评估。此外，PK/PD数据是必要的。如果产品之间有显著差异，还需要临床疗效数据和药物警戒计划。这种方法可以揭示类似pn-ICC之间的可能差异，并将风险降至最低。

注射或输注后，pn-ICC的主要部分会被具有特定半衰期的巨噬细胞从血清中去除，并沉积在肝脏、脾脏和骨髓中[4) (图1而且表1)．根据pn-ICC的具体结构，在不同器官和不同细胞中的分布也会有所不同。例如，为避免氧化应激反应，应在肝脏的RES(网状内皮系统)中特别沉积相对量的最大，在线粒体中沉积相对量的最小[2，5-10］．根据患者的具体需要和潜在疾病，并根据pn-ICC的结构，单个核铁物种将从pn-ICC中去除，并通过转铁蛋白运输到目标区域，例如用于hem/血红蛋白合成。

表1。静脉注射铁制剂的理化和药代动力学参数。

尽管不同的pn-ICC(分别为ferlecit和铁右旋糖酐)在血清中的半衰期值在1h到30h之间，但hb合成的峰值仅在2-3周后达到[4，11］．

注射/输注后，极少量的pn-ICC铁(成年患者可达约6毫克)可与转铁蛋白结合[11-13］．这种反应取决于pn-ICC的反应性，这意味着像ferlecit这样的不稳定配合物可以比像右旋糖酸铁或聚麦芽糖铁(衍生物)这样的强韧配合物释放更多的铁[2，14］．每个pn-ICC的这种单独反应性将直接规定最大允许单次剂量，根据剂量和制剂，可作为推注或输注长达6小时。在应用后的最初24小时或更晚，NTBI(非转铁蛋白结合铁)可以根据剂量和制剂增加。如果给药过快或剂量过高，会发生众所周知的不良事件，如低血压和金属味[15］．

此外，单个核铁物种的释放还取决于pn-ICC的还原特性(还原电位)，例如它与抗坏血酸或谷胱甘肽的反应性，这将影响氧化应激的触发。研究表明，即使ISS(铁蔗糖相似物)具有相同的成分和化学特征，也可以在体内产生显著的临床前差异[5-10］．

虽然已知氧化铁的核心是右旋铁和Ferinject^®经鉴定为Akaganeite/Akaganeite类(β-FeOOH)， ferlecit^®和Venofer^®似乎是鳞状鳄鱼石/类鳞状鳄鱼石(γ-FeOOH)或非晶态结构[16]，或者Venofer似乎与Ferrihydrite相匹配[17]，不能推断上述相似制剂必然具有相同的PK/PD特性。

此外,在体外对健康供体的外周血单个核细胞(PBMC)的研究显示，葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁比右旋糖酐铁诱导细胞内活性氧(ROS)的时间依赖性增加。CD4+淋巴细胞受影响最大。此外，一项研究比较了右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁在禽(火鸡)胚胎器官中的毒性和细胞内铁可用性。研究发现，不同类型的铁复合物在卵的存活率和胚胎重量方面存在显著差异。毒性排列顺序为葡萄糖酸铁>蔗糖铁>右旋糖酐铁。这符合上述制剂的最大单次推荐剂量[18］．

Rottembourg et al.和Stein et al.揭示的临床显著差异可以总结为原始蔗糖铁(IS)的疗效明显优于类似蔗糖铁(ISS)或不良事件发生较少。Rottembourg发现，从原发制剂IS到ISS制剂的转换导致先前控制良好的HD患者群体的不稳定，并导致贫血药物总成本的增加。平均而言，接受ISS治疗的患者比接受原始产品治疗的患者多需要34%的铁。Stein等人报告了3例改用ISS后的不良事件。

关于安全性/风险评估，对于任何新的制造工艺或任何新的pn-ICC制剂来说，使用原始或标准比较NOAEL值是一个“必要条件”。这种比较还必须包括肝脏分布和氧化应激参数，例如Toblli所使用的参数。

pn-ICC的PK/PD特性不仅依赖于多核铁(III)-氢氧化物核心，还依赖于配体，如蔗糖、葡聚糖(衍生物)或氧化聚麦芽糖。蔗糖主要在应用后24小时内被肾脏排出，因为人血浆中不存在将蔗糖分解为葡萄糖和果糖的蔗糖酶。此外，在pH值7.4时，蔗糖仅与pn-铁(III)-氢氧根相弱结合[12］．相比之下，右旋糖酐与pn-铁(III)-氢氧核心的结合非常强，而且，它只能被人血浆中存在的淀粉酶非常缓慢地水解，因为不存在右旋糖酐酶。淀粉酶水解聚麦芽糖，这就是为什么聚麦芽糖铁复合物比右旋糖铁具有更短的寿命值[4］．此外，右旋糖酐可与人血浆中存在的右旋糖酐抗体发生反应，从而导致过敏和过敏性反应和/或过敏性休克。蔗糖和聚麦芽糖不会与葡聚糖抗体发生反应[11，19］．不同pn-ICC不良事件的发生率取决于pn-ICC与生物环境的相互作用。根据[1]，纳米粒子与生物环境相互作用的重要因素包括尺寸、形式和表面、电荷、配体、官能团等特征。

值得注意的是，在最新的研究中，比较了与静脉注射铁制品相关的过敏反应的风险，再次证实了不同的产品导致不同的发生率。研究显示，在美国医疗保险非透析人群中首次接触静脉注射铁的患者中，右旋糖酐铁的过敏反应风险最高，蔗糖铁的过敏反应风险最低[20.］．此外，Grant等人发现40例患者中有4例在应用异麦芽糖铁后5分钟内出现过敏反应。由于这种相对较高的发生率，作者决定停止使用这种制剂。这些例子清楚地表明，每个pn-ICC都有自己的特点。

如上所述，单个pn-ICC的特定PK/PD特征反映了前药的行为，而不是与血红蛋白或铁蛋白结合的铁的行为(图2)．导致铁与血红蛋白结合的代谢过程通常会在2-3周内达到峰值，并且可以持续几个月，直到大部分注入/注入的铁从沉积物中释放出来。例如，使用魏氧醇干扰MRI几个月后仍有报道[21-23］．

所总结的事实清楚地表明，PK和PD的主要部分取决于pn-铁(III)-氢氧配合物的特性，而不是“裸”或“游离”铁本身[24，25]，在生理条件下是不存在的。铁总是被束缚着的。26，27结合到一个配体上。因此，将所有的pn-铁(III)-氧氧碳水化合物还原为铁是没有帮助的，也是不合理的[28，29］．

利益冲突

瑞士圣加仑，Vifor制药- Vifor国际有限公司，研究与发展部门的科学总监和研发荣誉主管

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