为什么不同铁(III)氢氧化物复合物(PK / PD)有不同的特点和特定的反应

文摘

审查表明,PK(药物动力学)和PD的主要部分(药效学)pn-iron (III)氢氧化物碳水化合物复合体(pn-ICC)取决于单个化合物的特点,可以被描述为高活性化合物,并不能减少铁活性成分。这样的简化可以是一个风险患者的安全,用户可能会假定所有pn-ICC或多或少是相同的。这显然不是最大允许的情况下我们可以看到单剂量,从不同的药物警戒和临床数据。而且不同的疗效观察。因此,它既不帮助也不合理减少所有pn-iron氢氧化物碳水化合物复合体只铁(III)。

关键字

铁配合物、铁代谢、铁疗法,药物动力学、药效学、安全性、有效性。

审查

多核铁(III)氢氧化物碳水化合物复合体(pn-ICC)肠外,主要是静脉应用单个化合物/分子可以被描述为高活性化合物。它们包含铁在一个特定的活性形式减少毒性反应和允许它被纳入血红蛋白的下摆,铁蛋白、转铁蛋白和各种酶等的呼吸链。这些药物中分子量超过30000道尔顿(包含超过200个铁原子/分子)的纳米颗粒胶体解决方案可以明确交互,导致不同的反应在bio-interface根据电荷和稳定器(碳水化合物及其衍生物)1,2]。

如果所有pn-ICC减少铁作为活性成分,他们现在和新根据ATC的分类,这是一种简化的、不能科学合理的特定的PK / PD(药物动力学/药效学)每个化合物的特征。此外,这种观点可能是一个风险患者安全的用户可能会假定所有pn-ICC或多或少是相同的。这显然不是最大允许的情况下我们可以看到单剂量和不同的药物警戒数据。与此同时,世卫组织的简化还是会接受不同pn-ICC是否可以被描述和反应被认为是衍生品,就像酯和盐,具有相同的安全性和有效性。但是他们的特点和反应性明显不同,各种pn-ICC不能简单地理解为不同的酯或盐铁或铁(III) -oxyhydroxides。

不同的酯或盐的活性药物成分(API)与已知的化学结构通常显示类似的血浆浓度时间曲线(生物利用度曲线)应用程序和普遍接受的是,这个功能是行列式与受体相互作用导致预期的效果在一个给定的时间。这意味着API的酯或盐正迅速转变为原始API和可以与受体相互作用或通过膜运送到目标区域具有相同的动力学。因此,其疗效和安全性是大约相同的原始API。这种类型的API只导数可以交换,有相同的属性。将在下面解释,这种方法不适合不同,即不同pn-ICC。

根据EMA 2015反射纸静脉铁基nano-colloidal产品开发的数据要求参照革新者药品(3),需要一个类似pn-ICC的更深刻的评价。不仅一个最佳的物理化学,也是临床前评价建议。此外,PK / PD数据是必要的。产品之间的显著差异,临床疗效和药物警戒数据也需要计划。这种方法揭示可能的区别类似pn-ICC和最小化风险。

注射或输液后,一个主要的一部分pn-ICC从巨噬细胞与一个特定的和个人的血清半衰期,并将沉积在肝脏、脾脏和骨髓4)(图1和表1)。分布的不同器官和不同细胞会根据pn-ICC特定结构的不同。例如,为了避免氧化应激反应,最大相对数量应该专门存入RES(网状内皮系统)肝脏和最小相对数量的线粒体(2,5- - - - - -10]。根据具体需求和潜在疾病的病人,根据pn-ICC的结构,单核铁物种将被删除从pn-ICC和运输到目标区域,转铁蛋白,例如哼哼/血红蛋白合成。

表1。物理化学和静脉注射铁制剂药物动力学参数。

尽管在血清半衰期值介于1 h和30 h为不同pn-ICC(分别Ferrlecit和右旋糖酐铁),峰值达到Hb-synthesis仅2 - 3周后(4,11]。

注射/注入后,少量的铁pn-ICC(6毫克成年病人)可以绑定到转铁蛋白(11- - - - - -13]。这个反应取决于pn-ICC的反应,这意味着不稳定复合物如Ferrlecit可以释放更多的铁比健壮如右旋糖酐铁或铁polymaltose(金融衍生品)2,14]。这个人的反应pn-ICC将直接决定的最大允许单剂量,可以管理作为推动注射或注入超过6 h根据剂量和准备。在第一个24小时后申请,甚至后来,NTBI (non-transferrin绑定铁)可以增加取决于剂量和准备。如果政府过快或剂量过高,众所周知的不良事件如低血压和金属味可能发生(15]。

此外,释放单核铁物种还取决于减少属性(pn-ICC还原电位),如与抗坏血酸的反应或谷胱甘肽,这将影响氧化应激引发的。结果表明,甚至ISS(铁蔗糖相似导线)相同的成分和化学特性可以产生显著的临床差异体内(5- - - - - -10]。

尽管众所周知,铁氢氧化物铁右旋糖酐和Ferinject的核心^®被确认为四方纤铁矿/ Akaganeitelike(β-FeOOH),这铁氢氧化物Ferrlecit的核心^®和Venofer^®似乎是一个纤铁矿/ Lepidocrocite-like(γ-FeOOH)或无定形结构16),或者Venofer似乎匹配水铁矿(17),它不能被推断说类似的准备(PK / PD)一定会有相同的特征。

此外,在体外研究外周血单核细胞(PBMC)健康捐献者巴菲外套透露,葡萄糖酸钠铁和铁蔗糖诱导更多的时间依赖的增加细胞内活性氧(ROS)比铁右旋糖酐。CD4 +淋巴细胞被证明是受影响最严重。此外,一项研究比较了毒性和细胞内的铁从右旋糖酐铁,铁蔗糖,葡萄糖酸和铁禽流感(土耳其)胚胎的器官。显著差异被发现在卵子和胚胎的存活比率权重取决于类型的铁复杂的管理。毒性的等级次序是葡萄糖酸铁铁铁右旋糖酐蔗糖> >。这是符合的最大推荐单剂说准备18]。

临床上的显著差异揭示了Rottembourg等人,斯坦等人的影响可以概括原始铁蔗糖(是)的疗效明显更好或更少的不良事件发生,而不是一个铁(ISS)蔗糖相似。Rottembourg发现从发起人的ISS准备导致扰动之前wellcontrolled HD患者和人口导致贫血药物总成本的增加。平均而言,病人接受一个空间站需要再加34%的患者铁相比发起人的产品。斯坦等人报道3例不良事件后,转换到一个空间站。

关于安全/风险评估,这是一个“条件必要条件”对于任何新的制造过程或任何新的pn-ICC准备比较科学价值使用原件或标准。这种比较必须包括肝脏分布和氧化应激等参数例如Toblli使用。

pn-ICC的PK / PD特性不仅依赖于多核铁(III)氢氧化物核心还在配体,如蔗糖、葡聚糖(金融衍生品)或氧化polymaltose。蔗糖主要是通过肾脏后24小时内消除应用程序因为没有蔗糖酶存在于人血浆将蔗糖转化为葡萄糖和果糖。此外,在pH值为7.4,蔗糖只是弱绑定到pn-iron (III)氢氧化物的核心12]。相比之下,右旋糖酐非常强烈绑定到pn-iron (III) -氢氧化物核心,此外,它只能淀粉酶水解很慢的人血浆中葡聚糖酶存在。淀粉酶水解polymaltose,这就是为什么铁polymaltose复合物有短有生命值比铁右旋糖酐(4]。此外,葡聚糖可以与右旋糖酐反应的抗体,可以出现在人类的等离子体,这可能导致过敏和过敏反应和/或过敏性休克。蔗糖和polymaltose不与右旋糖酐反应抗体(11,19]。不良事件的发生率的不同pn-ICC取决于pn-ICC与生物环境之间的交互。根据(1)因素重要的纳米粒子之间的相互作用和生物环境包括功能,如大小、形式和表面电荷,配位官能团。

值得注意的是,在最新的研究中,过敏反应的风险与静脉注射铁产品比较,确认好,不同的产品导致不同的发生率。研究显示,患者在美国医疗保险non-dialysis第四人口与第一次接触铁、右旋糖酐铁过敏反应的风险是最高的和最低的蔗糖铁(20.]。此外,它被授予等人发现,铁isomaltoside引发过敏反应后五分钟内40例患者中4例应用程序。由于相对较高的发病率,作者决定停止使用这个准备。这些例子清楚地显示每个pn-ICC肯定都有自己的特点。

个人的特定的PK / PD特性pn-ICC为上述反映的前体药物的行为,而不是铁纳入血红蛋白和铁蛋白(图2)。代谢过程导致的铁变成血红蛋白通常会导致峰2 - 3周内,可以持续几个月前的大部分铁注入/注入释放存款。例如,使用Ferumoxytol干扰与MRI还报道几个月后(21- - - - - -23]。

总结事实清楚地表明,PK和PD的主要部分取决于pn-iron的特点(III) -氢氧化物复合物,而不是“裸”或“免费”铁本身(24,25在生理条件下,并不存在。铁总是绑定(26,27)的合伙人,即配体。因此,它既不帮助也不合理减少所有pn-iron (III) -氢氧化物碳水化合物复合体只铁(28,29日]。

的利益冲突

名誉科学总监、研发,研发部门,Vifor制药——Vifor International Inc .,瑞士圣加仑

引用

1. Nel AE, et al。理解biophysicochemical nano-bio交互的接口。Nat板牙。2009;8:543-57。
2. 盖斯P, et al .肠外的结构/ histoxicity关系铁制剂。药物研究》1992;42:1439-52。
3. 教育津贴。反映论文的数据需求静脉铁基Nano-colloidal产品开发参考革新者药用产品。EMA / CHMP / SWP / 620008/2012。
4. 盖斯P和Burckhardt s铁制剂的药代学和药效学。制药学,2011;3:12-33。
5. Toblli我,等。不同原始静脉铁蔗糖和不同铁蔗糖相似的准备工作。Arzneimittelforschung。2009; 59:176 - 90。
6. Toblli我,等。不同原蔗糖铁复杂Venofer还是®®和蔗糖铁相似,和潜在的影响。J NeprholHypert港。2009;23:53 - 63。
7. Toblli我,等。比较肾、心血管和肝脏毒性数据的原始静脉铁化合物。Nephrol拨移植。2010;25:3631-40。
8. Toblli我,et al。评估毒性和氧化应激引起的静脉isomaltoside 1000年临床前模型。药物研究》2011;61:553 - 65。
9. Toblli我,et al。评估氧化应激引起的静脉注射ferumoxytol carboxymaltose铁、铁蔗糖和右旋糖酐铁在临床前模型中。药物研究》2011;61:399 - 410。
10. Toblli我,等。比较不同引起的氧化应激和炎症的静脉铁制剂在大鼠模型中蔗糖相似。Inflamm过敏药物靶点。2012;11:66 - 78。
11. 克莱顿RR, et al。铁疗法特别强调通过静脉注射。第四版。Uni-Med -德国;2008年。
12. 能源部BG, et al。药物动力学的铁(III)氢氧根蔗糖复杂单剂静脉注射后在健康志愿者。药物研究》1996;46:615-21。
13. 塞利格曼PA, et al .单剂药物动力学的葡萄糖酸钠铁复杂的男性受试者。药物治疗。2004;24:574 - 583。
14. 盖斯p的药理学和安全性铁carboxymaltose (Ferinject):结构/反应关系或铁制剂。J NephrolHypert港。2009;23:11-16。
15. 钱德勒克,et al .静脉注射铁蔗糖:建立一个安全的剂量。点。j .肾脏说。2001;38:988 - 991。
16. 富特年代,et al。结构表征铁氧化物/氢氧化物纳米颗粒在9个不同的注射用药物的药物用于治疗缺铁性贫血的电子衍射(ED)和x射线粉末衍射(XRPD)。J制药生物医学肛门。2013;86:151 - 160。
17. Funk F,等。治疗包含材料:铁的物理和化学特性的研究几个超顺磁的药物制剂与beta-FeOOH或水铁矿结构。超精细相互作用。2001;136:73 - 95。
18. Macdougall IC和盖斯p .使用静脉补铁在慢性肾脏疾病:一个更新。伊朗肾脏J说。2013;7:9-22。
19. Neiser年代,et al。评估右旋糖酐抗原性静脉铁产品免疫扩散试验。J NephrolHypert港。2011;25:219-24。
20. 王C, et al。比较过敏反应的风险与静脉注射铁产品。《美国医学协会杂志》上。2015;314:2062 - 2068。
21. Schieda n .肠外与磁共振成像ferumoxytol交互:一个案例报告,回顾文献和咨询的警告。见解成像。2013;4:509 - 512。
22. 市政官GR。比较与静脉输液相关的不良事件报告率铁产品在美国。是J卫生系统制药。2012;15:69 - 310 - 20。
23. BalakrishnanVS ferumoxytol et al .色素的理化性质,一个新的静脉铁制剂。中国投资欧元。2009;39:489 - 96。
24. 格兰特CJ, et al .评估单剂量铁输注的疗效和安全性的临床实践。肠道2013;62:A30-A31。
25. 古普塔,等。不同的静脉铁制剂对淋巴细胞的影响细胞内活性氧生成和族群生存。BMC Nephrol。2010; 17:11-16。
26. JahnMR, et al。理化性质的比较研究的铁isomaltoside 1000 (Monofer),一个新的静脉铁制剂及其临床意义。J制药Biopharm欧元。2011;78:480 - 91。
27. 罗斯,等。比较毒性和celltissue分布研究使用禽类胚胎和HepG2-cells nanoparticular铁复合物。Transl。杂志2008;151:36-44。
28. Rottembourg J, et al。两个静脉蔗糖铁制剂有相同的功效吗?Nephrol拨移植。2011;26:3262-7。
29. 斯坦J, et al。临床病例报道提出质疑的治疗等效铁蔗糖相似的准备与铁相比蔗糖发起者。咕咕叫地中海Res当今。2012;28:241-3。