生物医学研究和药物发现中的斑马鱼

摘要

许多模式生物，如酵母(酵母菌)、果蝇、斑马鱼、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、鸡、猴子等，正被用于生物医学研究。酵母、果蝇等无脊椎动物模型被用来研究遗传功能。另一方面，与无脊椎动物模型生物相比，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、鸡、猴子等脊椎动物模型系统更适合在患病条件下进行研究，但脊椎动物模型是更复杂的模型系统。斑马鱼虽然是一种具有高等生物生理解剖特征的脊椎动物，但它也提供了低等生物的易用性。因此，斑马鱼提供了一个重要的模型系统，可以连接发展，疾病和毒理学研究。

关键字

斑马鱼，癌症，阿尔茨海默氏症，糖尿病，药物发现

简介

斑马鱼(danorerio)是一种淡水鱼，在热带环境中发现，原产于喜马拉雅地区，通常在印度的水族馆中饲养。它属于鲤科和鲤形目。最初，它被研究为脊椎动物的发育，它是第一个被克隆的脊椎动物有机体。在过去的一段时间里，已经开发了大量的斑马鱼模型，用于调查不同的人类疾病和毒性研究。胚胎和成年斑马鱼都被广泛用于研究。

如今，斑马鱼作为实验动物模型的使用越来越多。这种模式在生物医学研究和毒理学领域越来越受欢迎。斑马鱼作为动物模型被广泛接受的原因是由于下面将要讨论的特殊特征。

斑马鱼有一个完整的基因组，有400个不同的基因和>2000个微卫星标记，与人类基因组显著同源(约75%相似)，包括非编码区域，这表明许多涉及人类疾病的基因可以与斑马鱼基因组匹配。斑马鱼和人类的信号通路高度保守，具有高度的基因组同源性。通过转基因开发和敲除实验，可以轻松地对斑马鱼进行基因功能评估，使其成为分析研究的方便模型[1-6］．

斑马鱼具有很高的繁殖力，能产生大量的胚胎。在最佳条件下，雌性平均每周产卵300个左右。发现卵的孵化和器官发生迅速[7-14］．与其他哺乳动物模型相反，它们在子宫外发育，这使得它们可以在培养皿中或在含水的多孔板中饲养。从受精后第3天开始即可用于幼虫实验。胚胎是透明的(图1)最高可达7 dfp，所有细胞均可在幼虫初期观察到细胞。此外，在体内也可以看到组织和器官，通过添加黑素细胞抑制剂如苯硫脲，透明度可提高到9-14 dpf。此外，最近透明的成年斑马鱼，如卡斯珀线(图2)，提供了新的成像可能性。此外，使用复杂的荧光技术来指示信号蛋白和细胞实体有助于使生物过程和疾病的延时成像成为可能(图3）.

斑马鱼只需将药物添加到水族箱的水中就可以系统地给药，另一方面，如果使用胚胎，则将测试化合物添加到保存胚胎的培养皿中的水中[16-20.］．因此，这些模型可用于测试稀缺或昂贵的化合物。药物也可以通过手术植入物或电泳在局部进入组织。动物饲养、开发和维护动物房设施的成本很高，而斑马鱼体型较小、繁殖力强、生命周期和发育阶段简单而迅速，是在监管前阶段和毒性研究中进行可靠、快速和经济筛选的理想选择[21-31］．

斑马鱼甚至被用于药物库的高通量筛选(HTS)。将处于同一发育阶段的斑马鱼胚胎或幼体装入多孔板，然后用不同浓度的化合物进行筛选。机器人技术和自动流体处理系统也用于高温超导[32-35］．

斑马鱼作为疾病模型

阿尔茨海默病

虽然啮齿类动物比鱼类与人类生理的关系更密切，但斑马鱼的胚胎由于其体积大、易于获得和易于基因操作，甚至在开发用于测定特定基因活动时也易于操作，这使得斑马鱼胚胎成为一种适合用于检查与阿尔茨海默病有关的基因的细胞和分子功能的脊椎动物系统[36-40］．

抑郁症

由于与哺乳动物的神经解剖学、神经内分泌、神经化学和遗传同源性，化学遗传筛选，斑马鱼提供了理想的抑郁症实验模型，有助于发现新的治疗方法。行为测试模型，如认知，回避和社会范式可用于斑马鱼，并可用于识别抑郁症的斑马鱼暴露在生理，环境，遗传和/或精神药理学改变。此外，他们对常用的精神药物高度敏感[41-45］．

焦虑

所有脊椎动物的“经典”神经递质都被斑马鱼拥有，其神经内分泌系统表现出不同的生理应激反应。两种重要的方法，即明暗测试和新型水箱测试，已在斑马鱼身上成功证明用于研究焦虑障碍[46-49］．

免疫系统

斑马鱼拥有由NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞组成的先天免疫系统，该系统从2个dpf开始起作用，适应性免疫系统在受精后4-6周内起作用，与哺乳动物高度相似，T淋巴细胞和B淋巴细胞具有依赖于布的V(D)J重组，使斑马鱼成为合适的免疫系统动物模型[50，51］．

癌症

Stanton等人在20世纪60年代首次在癌症研究中使用斑马鱼来测试致癌物的影响。虽然它的自发瘤变率很低，大约只有10%的斑马鱼一生中会发生肿瘤，但当接触到致癌物质，如MNNG (n -甲基-n -硝基-n -亚硝基胍)、DMBA(7,12-二甲苯(a)蒽)和DENA(二乙基亚硝胺)时，它们会发生癌症。肿瘤移植实验已被证明是研究多种肿瘤恶性程度的理想模型。他们被发现是健壮的，并具有高繁殖力的额外优势，如前所述，提供大量的供体和受体鱼。许多类型的癌症，如黑色素瘤、白血病、内分泌或肝癌，都是用斑马鱼来研究的。此外，利用人类肿瘤细胞异种移植到斑马鱼胚胎(异种移植)可以研究转移、肿瘤细胞迁移、血管生成等现象。正向和反向遗传工具的可用性，非侵入性体内成像技术，以及上述特点使其成为研究癌症的理想脊椎动物模型[52-54］．

糖尿病和脂类疾病

由于斑马鱼可用于发育研究，对胰腺发育和形态发生的完整描述是可用的，这导致了对外部信号分子的理解，如Shh，视黄酸和FGF，在影响内在转录程序。这些研究使斑马鱼成为研究糖尿病发病及其治疗的替代模型。将斑马鱼暴露在高糖环境中可诱发低血糖，长期高血糖甚至会导致视网膜病变。所有这些都使它成为适合糖尿病的模型。

斑马鱼在脂质吸收、加工和代谢等方面与哺乳动物有许多相似之处，而且采用亚细胞分辨率的新成像方法对整个生物体进行成像，并使用荧光脂质。它甚至被用于肥胖研究[55-63］．

胃肠道功能紊乱

斑马鱼的胃肠系统与哺乳动物高度同源，包括肝脏、胆囊、胰腺和具有分泌和吸收功能的线性分节肠。肠上皮具有相似的近端-远端功能规格和许多相同的上皮细胞谱系，如杯状细胞、肠内分泌细胞和吸收性肠上皮细胞。在所有这些相似性的帮助下，斑马鱼被用来模拟许多胃肠道疾病[64］．

心血管疾病

对斑马鱼心血管系统的发育进行了深入的研究和表征，为心脏发育、血管发生和血管生成提供了重要的见解。体外胚胎发育、胚胎的光学清晰度、封闭的心血管系统和与人类相似的心脏周期等突出特点，使得在没有侵入性技术的情况下，可以连续观察发育中的血管和心脏。研究人员研究了心脏形状、大小和功能缺陷的起源。所有这些都使得斑马鱼模型在心血管研究中非常有用[65-69］．

肾疾病

斑马鱼为研究肾脏发育提供了一个很有前途的模型，它具有许多优点，使其成为遗传研究的合适模型，如后代大量产生(体外)，发育迅速，维护成本低，易于基因改造。使用基因组编辑技术，如TALENs和CRISPR/Cas9来模拟斑马鱼的人类遗传疾病正在取得进展，而且在2-3 dpf期间的斑马鱼幼虫拥有一个原肾单位，这是人类肾单位的简单反映[70-75］．

结论

动物模型自古以来就被用于医学研究，其中最常见和最成功的模型是啮齿动物[76-101］．虽然从该模型中获得了许多知识，但由于妊娠时间长(约2-3周)、性成熟率(6-8周)以及昂贵的住房和育种技术等因素，导致对其他模式生物的研究不足。斑马鱼是一种具有大量未开发潜力的模式生物。由于它提供了与人类的解剖和生理、基因组的比较，该模型可用于研究初始遗传或药物靶点信息，然后再扩大到昂贵的系统。此外，透明的幼虫斑马鱼模型可用于研究人类疾病，并实现快速的生理相关体内筛选。斑马鱼的透明性还允许对发病机制进行实时成像，这可以为了解分子机制提供见解。此外，该模型适用于高通量筛查和不同的人类疾病，使其对研究人员更有帮助。然而，这种脊椎动物模型在药物开发中不能取代哺乳动物模型，主要是在监管部门要求进行哺乳动物研究和临床试验的后期，它将为小鼠系统提供强有力的补充。

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